李伯慧 何宇欣 劉先寶 王建安

隨著人口老齡化，主動脈瓣狹窄目前已成為最常見的瓣膜性心臟病之一，且其患病率隨年齡的增長而升高[1-3]。同時鈣化（退行性病變）來源已經(jīng)取代風濕性病變成為最常見的病因[4]。目前為止對主動脈瓣鈣化的病理生理機制已經(jīng)有了較為深入的闡述，但現(xiàn)代藥物醫(yī)學仍無法有效治療或者延緩其進展，主動脈瓣膜置換術(shù)是唯一有效的治療方法。外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）已有半個多世紀的臨床應用，但其體外循環(huán)、有創(chuàng)等特點使得一些患者無法接受。經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以微創(chuàng)為特點逐漸被臨床廣泛應用。已有文獻闡述了主動脈瓣鈣化在TAVR 人工瓣膜尺寸選擇及術(shù)后并發(fā)癥的重要性。基于目前已發(fā)表的文獻，本文對與主動脈瓣鈣化相關的TAVR 術(shù)后并發(fā)癥作一綜述，以期為TAVR 患者的管理策略提供參考。

1 主動脈瓣鈣化的發(fā)生機制

主動脈瓣鈣化的病理生理過程尚未完全明確，以往認為瓣膜鈣化的過程是一個與年齡增長相關的退行性變化，但全球多個TAVR 中心的基礎研究逐漸揭示，多種機制共同在主動脈瓣鈣化的發(fā)展過程中起作用。首先主動脈瓣鈣化的起點可能是瓣膜內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤、氧化應激或炎癥反應，進而隨著多年鈣化沉積、成骨轉(zhuǎn)變、纖維化、磷酸鹽沉積、細胞外基質(zhì)重塑等共同作用，瓣膜嚴重鈣化并逐漸出現(xiàn)硬化、小葉變厚、僵化，導致疾病發(fā)生[5-6]。

2 主動脈瓣鈣化的臨床意義

主動脈瓣狹窄是主動脈瓣鈣化最常見的臨床結(jié)局。三葉式主動脈瓣狹窄與二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valve，BAV）狹窄的瓣膜鈣化及疾病進展過程相似。有文獻表明，瓣膜鈣化在BAV 的患者中發(fā)生更早，進展更快[7-9]。在臨床診斷方面，現(xiàn)有的指南推薦對主動脈瓣狹窄的診斷仍主要依靠超聲心動圖。超聲心動圖可以提供血流動力學測量指標如平均跨瓣壓差以及可計算指標如主動脈瓣口面積等。平均跨瓣壓差在主動脈瓣狹窄的診斷和分級中起著重要的作用，其決定因素不僅有主動脈瓣口面積和血流，還包括復雜的血管情況和嚴重的瓣膜或臨近組織鈣化等[10]。由于超聲心動圖在鑒別鈣化和致密膠原蛋白方面的特異性較低，以及上述多種因素都可以導致主動脈瓣狹窄及其嚴重程度的最終診斷與超聲診斷標準不一致，因此超聲并不是鈣化性主動脈瓣狹窄最理想的檢測方法[11]。也有文獻顯示有多達40%的患者存在超聲評價不一致，并且導致疾病真正嚴重程度的不確定[12]。CT 檢查在鈣化識別方面的獨特優(yōu)勢，已被廣泛應用于TAVR 患者的術(shù)前評估。2014 年AHA/ACC 心臟瓣膜病管理指南已經(jīng)開始強調(diào)CT 檢查對于主動脈瓣膜鈣化定量以及TAVR 術(shù)前評估的作用[13-15]。雖然近年來心力衰竭的藥物治療取得了很大的進展，但由于重度主動脈瓣狹窄存在機械梗阻，有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的藥物治療預后仍然很差[1，4]。唯一有效的治療方法就是主動脈瓣置換術(shù)。隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，主動脈瓣狹窄的治療也已經(jīng)從外科手術(shù)治療發(fā)展到經(jīng)導管介入治療[1]。2002 年，Cribier 等[16]實施首例TAVR 將人工瓣膜植入1 例重度鈣化性主動脈瓣狹窄患者體內(nèi)。在過去的近20 年，TAVR有了巨大的進展，目前TAVR 手術(shù)適合人群已經(jīng)開始向低外科手術(shù)風險患者拓展[17-18]。主動脈瓣鈣化的發(fā)生、發(fā)展通常情況下不僅僅局限于瓣葉，還會侵犯整個主動脈根部，甚至左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）。因此，TAVR 術(shù)前對主動脈瓣鈣化的綜合評估對于優(yōu)化器械選擇和人工瓣膜定位，預測術(shù)后預后具有重要意義，同時可能具有鑒別診斷的價值[19-21]。

3 與主動脈瓣及其鄰近組織鈣化相關的TAVR 手術(shù)并發(fā)癥

3.1 腦血管事件 腦卒中是TAVR 術(shù)后的重要并發(fā)癥之一，PARTNER 研究揭示，TAVR 術(shù)后30d 內(nèi)的腦卒中發(fā)生率在5.5%～6.7%，并且隨著隨訪周期延長，發(fā)生率呈上升趨勢[22]。然而臨床可判斷的腦卒中僅僅是冰山一角，因此評估TAVR 圍術(shù)期的腦卒中發(fā)生風險至關重要。Vlastra 等[23]使用CTA 測量了36 例重度主動脈瓣狹窄患者的鈣化體積，并使用頭顱MRI 評估TAVR 術(shù)前24h 內(nèi)和手術(shù)后第3 個月的新發(fā)腦白質(zhì)高信號的體積。術(shù)前鈣化體積評估包括主動脈瓣、主動脈弓、瓣膜附著區(qū)域以及左心室。最終有72%的患者腦白質(zhì)高信號體積在TAVR 術(shù)后有增加。并得出了一個量化的結(jié)論：主動脈瓣鈣化體積每增加100mm3，腦白質(zhì)高信號的體積就會較術(shù)前增加35%（P＜0.01）。同時發(fā)現(xiàn)主動脈弓、瓣膜附著區(qū)域和左心室的鈣化體積與TAVR 術(shù)后腦白質(zhì)高信號體積的增加無關。本研究主要納入外科手術(shù)低風險人群，在外科手術(shù)中-高危風險患者的結(jié)果有待進一步驗證。同時本研究缺乏認知功能測試以評估新發(fā)腦白質(zhì)高信號的臨床影響。最后Vlastra等[23]指出了自動化主動脈瓣鈣化評估作為預測TAVR 術(shù)后慢性無癥狀性腦梗死的影像學生物標志物的前景。Pollari 等[24]回顧性分析了581 例接受TAVR 手術(shù)患者的術(shù)前CT 檢查，同時計算每個主動脈瓣葉及主動脈瓣環(huán)上、下的鈣化體積。分析后發(fā)現(xiàn)，右冠瓣LVOT 的鈣化負荷與腦卒中（OR=1.2；95%CI：1.03 ～1.3；P＜0.01） 和 住 院 死 亡 率（OR=1.1；95%CI：1.004～1.2；P＜0.05）顯著相關。同時LVOT 的嚴重鈣化與圍術(shù)期腦卒中、死亡風險增加以及生存期降低呈正相關。TAVR 與SAVR 的最大不同點在于患者本身病變的主動脈瓣并沒有被移除體外，而是受壓并保留在主動脈根部，殘余的鈣化組織有可能是形成各個部位栓塞的源頭。同時TAVR 術(shù)中導管經(jīng)主動脈瓣口推進和擴張過程中人工瓣膜對病變自身瓣膜的擠壓也可能是發(fā)生機制[25]。主動脈瓣及其鄰近結(jié)構(gòu)的鈣化與TAVR 術(shù)后腦血管事件的發(fā)生存在相關性，具體機制尚未明確。未來需要更大樣本量以及更深層的有關主動脈瓣鈣化與TAVR 術(shù)后腦血管事件的研究。

3.2 心臟傳導異常 Pollari 等[24]回顧性分析了其中心通過TAVR 植入球囊擴張式瓣膜的342 例患者，術(shù)前利用CT 檢查評估主動脈瓣的鈣化體積。對臨床資料進行回歸分析后得出主動脈瓣下LVOT 的鈣化體積增加與TAVR 術(shù)后短暫性及不可逆的房室傳導阻滯相關，并且對預測房室傳導阻滯的發(fā)生有一定的參考價值[26]。Fujita 等[27]對162 例TAVR 植入愛德華SAPIEN XT 或美敦力CoreValve 瓣膜的患者進行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前右束支傳導阻滯和左冠瓣鈣化是術(shù)后永久起搏器植入的獨立預測因素。Kim 等[28]研究500 例TAVR 患者，得出隨著人工瓣膜附著區(qū)域鈣化程度的增加，術(shù)后中度或更嚴重的瓣周漏發(fā)生概率升高（輕度0.8%，中度5.0%，重度13.0%；P＜0.001），而永久性起搏器植入與瓣膜附著區(qū)域鈣化程度無相關性。有關鈣化與TAVR 術(shù)后心臟傳導系統(tǒng)異常的研究相對缺乏，發(fā)生機制可能與鈣化導致主動脈瓣環(huán)幾何結(jié)構(gòu)改變相關，有待進一步發(fā)掘。

3.3 術(shù)中主動脈根部破裂 主動脈根部或環(huán)的破裂是TAVR 最可怕的急性并發(fā)癥之一，出現(xiàn)該并發(fā)癥死亡率可高達75%[11]。然而，目前對這一并發(fā)癥了解甚少。近年來，隨著CT 檢查逐漸廣泛應用于TAVR 術(shù)前及術(shù)后評估，對主動脈瓣根部幾何結(jié)構(gòu)的理解也逐漸加深，同時主動脈瓣環(huán)破裂也得到了更為全面的研究。2013 年，Barbanti 等[29]發(fā)現(xiàn)LVOT鈣化與TAVR 術(shù)中主動脈根部破裂的風險增加相關。有報道無冠瓣LVOT 鈣化能預測TAVR 術(shù)中主動脈根部損傷[30]，球囊擴張時瞬間相對較大的力作用于主動脈根部，嚴重的無冠瓣LVOT 鈣化產(chǎn)生阻力并且不規(guī)則鈣化使植入瓣膜假體貼合欠佳，且處于無冠瓣對面的左冠瓣解剖結(jié)構(gòu)相對脆弱，這種快速力的作用可能是破裂的潛在機制。主動脈根部或環(huán)的破裂對于TAVR 手術(shù)仍然是一個需要重點關注的問題，目前的研究多集中于小樣本量、單中心，未來需要更多的研究來識別主動脈根部及瓣環(huán)破裂的預測因子，明確鈣化導致主動脈根部及瓣環(huán)破裂的機制。

3.4 瓣周漏 TAVR 術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率較高（50%～85%），但大多數(shù)患者發(fā)生的瓣周漏程度較輕，TAVR 不移除病變的自身瓣膜，同時一些生物瓣的特殊設計，使得TAVR 術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率明顯高于SAVR。中-重度瓣周漏被證實是TAVR 術(shù)后短期及長期死亡的重要預測因子[31]。嚴重的主動脈瓣鈣化可能會阻礙人工瓣膜與主動脈瓣環(huán)的充分貼合，是TAVR 術(shù)后瓣周漏發(fā)生的潛在因素。目前有研究指出主動脈瓣、瓣膜附著區(qū)域等部位的鈣化與瓣周漏密切相關[32]。

Azzalini 等[33]使用CT 檢查對133 例TAVR 患者進行主動脈瓣鈣負荷定量。每個鈣化結(jié)節(jié)都被詳細地分析。并提出了主動脈瓣鈣化結(jié)節(jié)評分（aortic valve calcium nodule score，AVCNS），其被定義為主動脈瓣鈣化質(zhì)量×最大的鈣化結(jié)節(jié)質(zhì)量，并在術(shù)后1 個月時使用超聲評估瓣周漏。最終確定AVCNS 是TAVR 術(shù)后瓣周漏發(fā)生的獨立預測因子。Koh 等[34]發(fā)現(xiàn)TAVR 術(shù)后瓣周漏發(fā)生的位置與鈣化最嚴重的主動脈瓣葉相關。主動脈瓣的鈣化不僅僅是TAVR術(shù)后瓣周漏發(fā)生的預測因子，而且有預測TAVR 術(shù)后瓣周漏發(fā)生部位的潛能[35]。

3.5 其他與主動脈瓣鈣化相關的TAVR 術(shù)后并發(fā)癥 冠狀動脈阻塞是TAVR 術(shù)后非常罕見但危及生命的并發(fā)癥，目前對其研究甚少，多局限于個案報告。Ribeiro 等[36]回顧性分析了24 例TAVR 術(shù)后發(fā)生冠狀動脈阻塞患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)為女性（83%），大多數(shù)患者植入的人工瓣膜為球囊擴張式瓣膜（88%），冠狀動脈阻塞在左冠狀動脈的發(fā)生率更高（88%）。文中提及主動脈瓣鈣化的嚴重程度，特別是左或右冠瓣的鈣化結(jié)節(jié)的存在被認為是TAVR 術(shù)后發(fā)生冠狀動脈阻塞的重要預測因素。并猜測主動脈瓣鈣化與發(fā)生冠狀動脈阻塞相關的機制在于，嚴重的主動脈瓣鈣化導致主動脈瓣口處容納瓣葉的空間有限，鈣化的瓣葉向冠脈移位，進而導致冠狀動脈阻塞的發(fā)生。新一代J-Valve 作為第二代人工瓣膜可為伴隨冠狀動脈阻塞發(fā)生高危因素患者接受TAVR 手術(shù)提供一種安全的治療選擇[37]。

目前主動脈瓣鈣化與TAVR 術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的關系尚無定論。有研究報道主動脈瓣鈣化與術(shù)后急性腎損傷并無獨立相關關系，反而與胸主動脈非鈣化性粥樣硬化斑塊的嚴重程度呈正相關。也有研究報道與TAVR 術(shù)后沒有發(fā)生急性腎損傷的患者相比，TAVR 術(shù)后發(fā)生了急性腎損傷患者的主動脈瓣鈣化積分明顯更高[38-39]。TAVR 術(shù)后急性腎損傷與主動脈瓣鈣化相關性有待發(fā)掘。

Sellers 等[40]提出人工瓣膜衰敗的時間依賴性因素包括血栓形成、纖維化、組織重塑和鈣化。由此可見，了解主動脈瓣鈣化形成的機制對術(shù)后瓣膜耐久性的研究有一定參考作用。

4 展望

4.1 病理生理學及治療 瓣膜鈣化的機制復雜，到目前為止還沒有定論。如許多學者所述，它可能與遺傳、衰老、內(nèi)分泌、血流動力學因素、復雜的細胞相互作用或其他更復雜的因素有關。同樣，也有一些復雜的因素影響疾病的進展。降脂治療在主動脈瓣狹窄患者中的作用存有爭議，目前已在研究的藥物種類包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗骨質(zhì)疏松藥物等。隨著更多基礎實驗努力探究主動脈瓣鈣化的病理生理學機制，可能會發(fā)現(xiàn)更多預防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)鈣化性主動脈瓣疾病的治療靶點[5]。

4.2 生物標志物及患者管理 目前能夠用于主動脈瓣鈣化診斷、分期、判斷預后的生物標志物了解甚少，有文獻提到血漿同型半胱氨酸濃度會隨著主動脈瓣疾病的惡化而升高[41]；也有研究提到Lp（a）驅(qū)動瓣膜鈣化和主動脈瓣狹窄疾病進展[42]。但是兩者是否可以作為鈣化性主動脈瓣疾病的生物標志物還需要進一步的探究。與其他心血管疾病相似，鈣化性主動脈瓣疾病的診斷和預后的生物標志物有待進一步探索。

4.3 術(shù)前主動脈瓣鈣化評估的影像學方法 前文已經(jīng)提到過CT 檢查的鈣化識別及術(shù)前評估的優(yōu)勢。目前CT 檢查作為TAVR 術(shù)前評估的影像學方法有以下挑戰(zhàn)性[11]：首先主動脈根部的解剖結(jié)構(gòu)使得精確、一致地進行三維區(qū)域鈣化定量具有挑戰(zhàn)；其次利用CT 檢查對主動脈瓣鈣化進行量化通常是根據(jù)固定閾值，目前各TAVR 中心對鈣化定量時設定的CT 閾值沒有統(tǒng)一標準，同時操作過程中難以準確獲取患者個性化的對比衰減值，造成了結(jié)果的可變性；最后，為了獲得有關主動脈根部和瓣環(huán)的詳細信息，使用造影劑進行透視和血管造影來輔助是必不可少的，但造影劑的使用可能會影響患者的腎功能，同時與發(fā)病率和死亡率的增加存在相關性。因此一些新的鈣化評估和術(shù)前評估方法有待探究。目前主動脈瓣鈣化的嚴重程度分級指標未得到統(tǒng)一，主要有兩種方式，一是通過鈣化評分，最常用的是起源于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的鈣化積分，即Agatston score；二是根據(jù)影像學閱片分級，對影像學質(zhì)量以及閱片者的要求較高且難以統(tǒng)一。根據(jù)前文所提，TAVR 術(shù)前的鈣化評估重點不僅僅局限于量化評估嚴重程度，鈣化組織的分布、與周圍組織的關系也應得到關注。

4.4 瓣膜尺寸選擇 TAVR 人工瓣膜尺寸的選擇已經(jīng)從一開始的超聲評估過渡到目前多種影像學評估。CT 獨特的鈣化識別優(yōu)勢使得其在人工瓣膜尺寸評估的地位逐漸上升。目前已有諸多研究表明，與超聲測量相比，基于CT 的瓣膜尺寸選擇有更好的臨床結(jié)果[43]。鈣化性主動脈瓣狹窄的病理特征是主動脈瓣增厚，并可能伴有較大的鈣化結(jié)節(jié)突出于表面。嚴重的鈣化造成瓣膜附著區(qū)域表面不規(guī)則，影響人工瓣膜與瓣環(huán)緊密貼合。人工瓣膜尺寸選擇不當可能與多種臨床并發(fā)癥相關，例如瓣膜移位、瓣周漏以及瓣環(huán)破裂等[28，44]。因此全面評估主動脈瓣鈣化對于人工瓣膜尺寸的選擇具有重要意義。

4.5 術(shù)中策略 術(shù)前對主動脈瓣鈣化進行全面的評估能夠?qū)πg(shù)者進行指導，例如，嚴重的LVOT 鈣化已經(jīng)明確與主動脈根部破裂相關，且發(fā)生機制也有部分闡述，那么，如果術(shù)前評估患者LVOT 存在嚴重的鈣化，尤其是位于LVOT 或無冠瓣下，術(shù)者在瓣膜類型、瓣膜尺寸、入路的選擇以及術(shù)中操作都應有相應調(diào)整。

主動脈瓣鈣化與TAVR 術(shù)后多種并發(fā)癥相關，術(shù)前對主動脈瓣鈣化進行更加全面的評估有利于術(shù)者制定更優(yōu)的策略。對于主動脈瓣鈣化發(fā)生、發(fā)展的機制需要更加深入的探究以發(fā)掘更多生物標志物或者治療靶點。