周雪莎,劉鵬

【提要】 內(nèi)鏡下治療消化道腫瘤已成為內(nèi)鏡微創(chuàng)外科的重要組成部分之一，已得到全世界消化內(nèi)鏡醫(yī)師的廣泛認(rèn)可。內(nèi)鏡治療主要為內(nèi)鏡下病變組織的切除和病變組織的破壞，對于無淋巴血管侵犯或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低的消化道腫瘤患者具有明顯的優(yōu)勢。本文就消化道腫瘤的內(nèi)鏡下治療并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

消化道腫瘤為我國的高發(fā)腫瘤，調(diào)查顯示食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均位于我國惡性腫瘤的前10名[1]，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療顯得尤為重要。消化道早期腫瘤主要包括消化道早期癌、癌前病變及黏膜下腫瘤(submucosal tumor，SMT)，前兩者主要累及黏膜及黏膜下層，早期治療預(yù)后良好，后者可起源于消化管壁的各層，病理類型廣泛，包括間質(zhì)瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，這些通常被認(rèn)為是良性病變，但間質(zhì)瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等也具有惡變傾向[2]，往往需要手術(shù)切除標(biāo)本行病理檢查。手術(shù)方式主要為外科手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)，曾經(jīng)外科手術(shù)切除是治療消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，目前已有了多種內(nèi)鏡治療策略，對于適應(yīng)癥范圍內(nèi)的腫瘤可到達(dá)與外科手術(shù)相當(dāng)?shù)闹斡蔥3]，其中包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excavation，ESE)、黏膜下隧道內(nèi)鏡切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection，STER)以及內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR)等方法。這些方法較外科手術(shù)治療具有創(chuàng)傷小、住院費(fèi)用低、并發(fā)癥少、生活質(zhì)量高等優(yōu)勢[4-5]，目前內(nèi)鏡下治療消化道早期腫瘤已成為主流術(shù)式。

1 EMR

EMR主要用于治療胃腸道息肉和早期腫瘤，采用黏膜下注射生理鹽水的方法使病變黏膜隆起，從而切除病灶行病理檢查，是一種診斷和治療相結(jié)合的技術(shù)。Cantor等[6]對23例食道、胃、十二指腸和乙狀結(jié)腸黏膜下層的小病變進(jìn)行活檢，平均大小為1.56 cm(0.70～8.0 cm)，EMR不僅可切除病變，而且診斷率(87%)明顯高于巨型鉗活檢(17%)。EMR常規(guī)的治療方法有剝離活檢法、透明帽法和套扎器法，由于受到常規(guī)EMR技術(shù)的限制，對于大于2.0 cm的病變EMR往往難以完整切除[7]，內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)可將無法切除的較大病灶分塊分次切除，但無法評估病變切緣，增加了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[8]。Zhao等[9]對行EMR和ESD治療早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的研究進(jìn)行了薈萃分析，納入的患者共7 395名，其中EMR組3 596名，ESD組3 799名，ESD 組的完整切除率高于EMR組(OR=0.10,95%CI:0.09～0.13,P<0.001,I2=48%)，完全切除率高于EMR組(OR=0.14,95%CI：0.07～0.29，P<0.000 01,I2=89%)，術(shù)后出血率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ESD 組的穿孔發(fā)生率高于EMR組(OR=0.37,95%CI：0.24～0.57，P<0.001，I2=0%)，ESD組的局部復(fù)發(fā)率低于EMR組(OR=37.83，95%CI：7.20～1 198.64,P<0.001,I2=0%)，對病變大小進(jìn)行亞組分析顯示無論病變大小ESD組的完整切除率和完全切除率均高于EMR組。Arezzo等[10]對≥2.0 cm的結(jié)直腸病變行EMR和ESD治療的研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示ESD組的完整切除率(89.9%)高于EMR(34.9%)，ESD組的完全切除率(79.6%)高于EMR組(36.2%)，ESD組穿孔的發(fā)生率(4.9%)高于EMR組(0.9%)，ESD組的出血率(1.9%)低于EMR組(2.9%)，ESD組發(fā)生并發(fā)癥的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率(3.0%)高于EMR組(0.4%)，ESD組的復(fù)發(fā)率(0.7%)低于EMR組(12.7%)。

EMR操作簡單方便，對局部黏膜損傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，大多數(shù)并發(fā)癥可通過內(nèi)鏡治療。EMR適合消化道淺表病變的局部治療，但受病變大小的限制，術(shù)前明確病變范圍及浸潤深度是治療成功的關(guān)鍵，美國NCCN指南[11]指出對小于1.5 cm，分化程度高，分期在T1a，不伴有潰瘍，臨床未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的EGC可行EMR治療。但上述薈萃分析顯示EMR組的完全切除率明顯低于ESD組，為了在不減少完全治愈機(jī)會的情況下行內(nèi)鏡治療，術(shù)前應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，以便選擇正確的治療方法并以更可靠的方式切除病變，同時(shí)切除標(biāo)本詳細(xì)的病理檢查和可治愈性評估也至關(guān)重要。

2 ESD

ESD是一種可以完整切除消化道淺表病變的微創(chuàng)手術(shù)，不受病變大小限制，由于可識別病變切緣，因此可獲得更準(zhǔn)確的組織病理學(xué)信息。ESD最初是用于EGC的治療，隨著ESD的廣泛開展及技術(shù)的成熟，適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，目前可用于治療食管及胃腸道淺表性病變[12]，但在技術(shù)上仍存在一定的局限性。Sun等[13]分析了ESD治療1 152例淺表性食管癌患者的療效，完整切除率為 99%，完全切除率為90%，無論腫瘤大小，整體切除率無明顯的差異，狹窄、穿孔、縱膈氣腫是ESD治療食管淺表性病變最常見的并發(fā)癥。Ono等[14]認(rèn)為病變延伸范圍及浸潤深度為術(shù)后食管狹窄的獨(dú)立預(yù)測因子，對于病變超過食管周長的3/4，其術(shù)后狹窄的發(fā)生率較高。對于符合內(nèi)鏡切除術(shù)的絕對或擴(kuò)展適應(yīng)癥的EGC患者，可以通過ESD來進(jìn)行治療[15]。Choi等[16]評估了符合ESD治療標(biāo)準(zhǔn)的712例EGC的療效，完整切除率為99.2%，完全切除率為81.7%，86.8%的病變到達(dá)了治愈性切除的標(biāo)準(zhǔn)，延遲性出血的發(fā)生率為6.9%，穿孔率為1.7%，其中1名患者在ESD治療4周內(nèi)出現(xiàn)了狹窄(0.1%)，所有并發(fā)癥均通過內(nèi)鏡或保守成功治療；病變部位、組織學(xué)類型、大小、浸潤深度為非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kim等[17]評估了ESD對697名EGC患者的臨床療效，其中治愈性切除的復(fù)發(fā)率為0.7%(95%CI:0.3～1.8)，非治愈性切除的復(fù)發(fā)率為2.4%(95%CI:0.6～9.1)，5年總生存率為96.6%，5年疾病特異性生存率為99.8%，5年無病生存率為87.9%，非治愈性切除組的復(fù)發(fā)率較高，但在絕對和擴(kuò)展適應(yīng)癥兩組之間的所有生存率均無顯著差異，符合擴(kuò)展適應(yīng)癥的EGC行根治性切除術(shù)后仍有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，必須進(jìn)行連續(xù)的內(nèi)鏡檢測。An等[18]評估了ESD治療168例源自固有肌層胃間質(zhì)瘤的療效，腫瘤平均大小為1.5 cm(0.5～6.0 cm),完整切除率為100%，穿孔發(fā)生率為42.3%，均在內(nèi)鏡下成功夾閉，ESD治療深層次病變的穿孔風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。Shigita等[19]回顧性研究了222例ESD治療淺表性結(jié)直腸腫瘤，腫瘤大小為(31±17)mm，整塊切除率為89.7%，完全切除率為83.0%，延遲性出血的發(fā)生率為6.3%，穿孔率為5.4%，其中有40例病變黏膜下具有嚴(yán)重的纖維化使得病變難以整塊切除，術(shù)后平均隨訪79個(gè)月，3名患者出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，38名患者ESD后發(fā)生異時(shí)癌，5年總生存率為94.6%，疾病特異性生存率為100%。對于非治愈性切除的患者可酌情追加額外的手術(shù)治療。

上述研究表明，ESD治療消化道早期腫瘤的短期及長期臨床療效確切，出血、穿孔、狹窄、漏氣綜合征為ESD治療相關(guān)并發(fā)癥，大多數(shù)經(jīng)內(nèi)鏡干預(yù)或保守治療成功。對于非治愈性切除的患者，其淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)密切隨訪或追加額外的手術(shù)治療。ESD雖可有效治療SMT，但對于來自固有肌層、大尺寸、寬基底部、管腔外生長的腫瘤，穿孔的發(fā)生率顯著升高，據(jù)報(bào)道ESD治療較大病變的穿孔率高達(dá)19%[20]，同時(shí)可能會出現(xiàn)病變切除不完全、增加出血等風(fēng)險(xiǎn)，使得ESD的應(yīng)用受到限制，對于此類病變選擇ESE或EFTR可能是更好的選擇。由于內(nèi)鏡治療保持了組織結(jié)構(gòu)的完整性，異時(shí)癌的發(fā)生率較高，對于具有腫瘤高發(fā)危險(xiǎn)因素的患者即使行治愈性切除仍建議內(nèi)鏡隨訪。

3 ESE

ESE是在ESD的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，應(yīng)用ESD相關(guān)操作器械對消化道更深層次的腫瘤進(jìn)行整塊挖除，對SMT的治療提供新的可能，其技術(shù)難度更大，對術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的要求更高。Park等[21]首次報(bào)道了使用IT刀挖除15例食管、胃SMT，11例起源于固有肌層，腫瘤平均大小為2 cm(1.0～6.0 cm)，14例成功挖除，1例因周圍組織粘連未完整切除，發(fā)生大出血1例，穿孔1例，均在內(nèi)鏡下治療成功，隨訪2～12個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。周平紅等[22]對86例SMT行ESE治療，病變平均大小為1.9 cm(0.5～3.2 cm),79例病變治療成功(91.9%)，穿孔率為4.7%，術(shù)中大出血的發(fā)生率為2.3%，未發(fā)生延遲性出血，術(shù)后平均隨訪平均12.5個(gè)月，83名患者無病變殘留及復(fù)發(fā)。Jeong等[23]回顧性分析了ESE治療65例源自胃固有肌層病變的療效，病變平均大小為1.38 cm(0.5～3.0 cm)，病變位于賁門部23例，胃底部8例，胃體部30例，胃竇部4例，成功率為92.3%，穿孔率為12.3%(8/65，其中胃底4例，高位胃體1例，中胃體2例，下胃體1例)，平均隨訪10個(gè)月，對于完全切除患者，隨訪期間無復(fù)發(fā)病例。此項(xiàng)研究表明完全切除率與腫瘤大小及位置相關(guān)，<1 cm的腫瘤完全切除率相對較低，胃底腫瘤的完全切除率為75%，胃竇的為50%，低于其他部位腫瘤(賁門、中/下胃體為100%，高位胃體96%)，胃底發(fā)生穿孔的風(fēng)險(xiǎn)高于其他部位。ESE治療固有肌層腫瘤的療效在其他相關(guān)研究中也得到了證實(shí)[24-25]。

出血和穿孔是ESE最常見的并發(fā)癥，在瘤體剝離過程中可反復(fù)進(jìn)行黏膜下注射來增加黏膜層和固有肌層之間的間隙，有利于預(yù)防穿孔的發(fā)生。目前ESE大多使用的是縱行、橫行或十字形切口，對黏膜損傷小，有利于創(chuàng)口的愈合。Li等[26]研究發(fā)現(xiàn)ESE治療胃淺表性病變可出現(xiàn)短暫的菌血癥，術(shù)后15 min血培養(yǎng)的陽性率為2.5%(3/122)，可能與手術(shù)時(shí)間及腫瘤大小相關(guān)，但均無敗血癥跡象。ESE對于治療腔內(nèi)生長的固有肌層腫瘤療效較好，但向腔外生長的固有肌層腫瘤或貼近漿膜層的腫瘤，ESE通常不能完整的切除且穿孔風(fēng)險(xiǎn)大，此時(shí)可行EFTR，采用主動穿孔的措施。

4 STER

STER衍生于經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)(peroral endoscopic myotomy，POME)，是通過在黏膜和固有肌層之間建立黏膜下隧道來治療SMT的新型內(nèi)鏡治療技術(shù)，能更清楚的觀察到固有肌層，可以減少出血和穿孔的發(fā)生率。起初STER用于食管及賁門SMT的切除，在實(shí)踐過程中其應(yīng)用得到進(jìn)一步擴(kuò)展，目前也可用于其他類型SMT的治療[27]。STER維持了黏膜的完整性，可以減少穿孔、術(shù)后感染、瘺管和狹窄的發(fā)生。Du等[28]評估了165例食管和賁門的SMT患者行STER治療的療效，食管和賁門腫瘤的完整切除率分別為81.1%和72.1%，殘存率為2.4%，并發(fā)癥發(fā)生率分別為19.8%和23.7%，其中食管組最常見的并發(fā)癥為氣體相關(guān)并發(fā)癥和發(fā)熱，賁門組最常見的為黏膜損傷，大尺寸、深度浸潤或靠近主動脈弓是導(dǎo)致腫瘤殘留的危險(xiǎn)因素。由于賁門部的解剖結(jié)構(gòu)，難以確定隧道的方向，可以使用靛藍(lán)胭脂紅或亞甲藍(lán)來定位腫瘤并引導(dǎo)隧道方向，從而縮短病變檢測所需的時(shí)間并提高效率[29]。Chen等[30]對源自固有肌層的上消化道SMT行STER治療，完整切除率為90.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為8.3%，中位隨訪36個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，形狀不規(guī)則、大尺寸、深部固有肌層腫瘤為并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。STER治療食管、胃食管交界處、胃的固有肌層腫瘤的安全性和有效性在多個(gè)研究中得到證實(shí)[31-33]，與外科手術(shù)相比STER具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、手術(shù)時(shí)間短等優(yōu)勢[34-35]，但也不能完全替代手術(shù)治療。

STER最常見的并發(fā)癥為氣體相關(guān)并發(fā)癥，如皮下氣腫、縱膈氣腫、氣胸等，大多不需要特殊治療，因食管肌層缺乏漿膜層的保護(hù)，其氣體相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高，使用CO2灌注可以減少氣體相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。由于STER受隧道寬度及空間的限制，建議選擇橫向直徑為2.5 cm或更小的SMT以提高完整切除率[28]。有研究顯示對于較大的食管鱗狀細(xì)胞癌可選擇雙隧道的STER，與單隧道相比，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，但STER治療大型的食管鱗狀細(xì)胞癌，術(shù)后狹窄的發(fā)生率高(26.1%)[36]，STER治療大型SMT還需要進(jìn)一步的研究來評估其療效。有效的建立黏膜下隧道是治療成功的關(guān)鍵，由于胃位于腹腔、活動度大，隧道方向容易出現(xiàn)偏差，同時(shí)胃的形態(tài)不似食管管腔平直，在胃底、胃竇小彎側(cè)及胃體大彎側(cè)建立隧道是非常困難的，對于這些部位的SMT行ESD或ESE可能是更好的選擇[31]。

5 EFTR

EFTR不同于以往的內(nèi)鏡切除術(shù)，它是外科手術(shù)和內(nèi)鏡檢查之間的交匯點(diǎn)，可以安全地切除胃腸道壁深層的SMT，EFTR會導(dǎo)致自然的胃腸道壁缺損，完全切除和安全封閉是成功的關(guān)鍵，其分為暴露和非暴露兩種類型。Kuellmer等[37]回顧性研究了使用EFTR全層切除裝置系統(tǒng)治療156例早期結(jié)直腸癌的療效，腫瘤平均大小為2.0 cm(0.2～4.5 cm)，完整切除率為92.3%(144/156)，完全切除率為71.8%(112/156)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為14.1%，其中嚴(yán)重不良事件6例，需要外科手術(shù)干預(yù)，同時(shí)EFTR可以對腫瘤進(jìn)行危險(xiǎn)程度分層，有助于確定最佳的個(gè)體治療方案。Jain等[38]對6項(xiàng)EFTR治療胃固有肌層腫瘤的研究進(jìn)行薈萃分析，該研究涵蓋了208例胃SMT，EFTR的總體成功率為96.8%，病變大小為12.1～34.0 mm，不良事件發(fā)生率低(6%)，包括腹脹、發(fā)熱和局限性腹膜炎，均采用保守治療，隨訪期間無復(fù)發(fā)。采用暴露的EFTR治療EGC可能會導(dǎo)致腫瘤的擴(kuò)散，研究顯示癌細(xì)胞很容易通過與腫瘤表現(xiàn)接觸而脫落[39]，對于此類患者建議采用非暴露的方法，同時(shí)也減少了腹腔感染的機(jī)率，對于單純的胃腸道間質(zhì)瘤，暴露的EFTR可能是一個(gè)很好的選擇[40]。

非隆起型病變伴有嚴(yán)重纖維化和瘢痕形成或固有肌層腫瘤使用常規(guī)內(nèi)鏡方法難以到達(dá)的，EFTR技術(shù)的使用為這些病變中的許多病變提供了侵入性較小的治療選擇，對于腫瘤直徑小于2 cm的胃腸道間質(zhì)瘤，EFTR可達(dá)到與外科手術(shù)相似的療效，且并發(fā)癥的發(fā)生率低、手術(shù)時(shí)間短[41]。對于不能耐受外科手術(shù)或高危病變的患者，內(nèi)鏡局部治療也有一定的價(jià)值。非暴露的EFTR受到腫瘤大小的限制，通常應(yīng)用于直徑≤3 cm的腫瘤，而腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)(laparoscopic and luminal endoscopic cooperative surgery，LECS)可以應(yīng)用于直徑≤5 cm 的腫瘤，并且通過內(nèi)鏡能確定最小的切割線，改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量[42]。

隨著內(nèi)鏡器械的不斷開發(fā)和應(yīng)用，內(nèi)鏡治療消化道腫瘤的適應(yīng)癥在不斷擴(kuò)大，同時(shí)內(nèi)鏡醫(yī)師的治療水平、止血技術(shù)及縫合技術(shù)的提高，出血、穿孔等并發(fā)癥大多能在內(nèi)鏡下干預(yù)，無需額外的手術(shù)治療。內(nèi)鏡治療方式的選擇應(yīng)根據(jù)腫瘤的不問、大小及浸潤深度來選擇最佳的治療策略，對于內(nèi)鏡不能完全切除的病變應(yīng)追加外科手術(shù)治療。