中華醫(yī)學會肝病學分會 中華醫(yī)學會感染病學分會

為了規(guī)范和更新丙型肝炎的預防、診斷和抗病毒治療,實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅”目標,中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會根據(jù)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的特點、國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學證據(jù)和藥物的可及性,于2019年組織國內(nèi)有關(guān)專家修訂了《丙型肝炎防治指南》。

慢性HCV感染者的抗病毒治療已經(jīng)進入直接抗病毒藥物(direct antiviral agent,DAA)的泛基因型時代。優(yōu)先推薦無干擾素的泛基因型方案,其在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV感染者中都能達到90%以上的持續(xù)病毒學應(yīng)答(sustained virological response,SVR),并且在多個不同臨床特點的人群中方案統(tǒng)一,藥物相互作用較少,除了失代償期肝硬化、DAAs治療失敗等少數(shù)特殊人群以外,也不需要聯(lián)合利巴韋林(ribavirin,RBV)治療,因此,泛基因型方案的應(yīng)用可以減少治療前的檢測和治療中的監(jiān)測,也更加適合于在基層對慢性HCV感染者實施治療和管理。但是,泛基因型方案不是全基因型方案,對于少數(shù)未經(jīng)過DAAs臨床試驗,或者已有的臨床試驗未獲得90%以上SVR的基因亞型和耐藥相關(guān)替代突變(resistance-associated substitution,RAS)的感染者中[1-2],還需要規(guī)范的臨床試驗來確定合適的治療方案。

在今后一段時間內(nèi),基因型特異性方案仍然推薦用于臨床,主要考慮其在中國的可負擔性優(yōu)于泛基因型方案,以及一些特殊人群(如失代償期肝硬化、兒童/青少年和腎損傷等的患者)。優(yōu)先推薦不需要聯(lián)合RBV的DAAs方案,但如果臨床試驗證實需要聯(lián)合RBV方可獲得90%以上的SVR,則應(yīng)該參照藥品說明書聯(lián)合RBV,在臨床治療過程中應(yīng)該監(jiān)測RBV的不良反應(yīng)。而且,具有RBV絕對禁忌證的慢性HCV感染者應(yīng)該選擇不聯(lián)合RBV的DAAs方案。由于可負擔性的原因,DAAs聯(lián)合聚乙二醇干擾素α的方案可應(yīng)用于臨床。但是,在臨床治療過程中應(yīng)該監(jiān)測聚乙二醇干擾素α的不良反應(yīng)。而且,具有聚乙二醇干擾素α禁忌證的慢性HCV感染者應(yīng)該選擇無干擾素的DAAs方案。

《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)》[3]提出,到2020年,全國總體實現(xiàn)血站HCV檢測率達到100%,還提出,將丙型肝炎檢測納入體檢范疇,對檢查發(fā)現(xiàn)抗-HCV陽性者,要提供必要的確診及抗病毒治療等有關(guān)服務(wù)。世界衛(wèi)生組織提出了到2030年消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅的目標[4],具體指標包括：新發(fā)感染率降低90%,病死率降低65%。為消除病毒性肝炎作為公共衛(wèi)生威脅,需要90%以上的感染者得以診斷以及80%以上確診的患者得以治療。泛基因型DAAs方案的應(yīng)用是實現(xiàn)這一目標的主要推薦方案。

本指南旨在幫助醫(yī)師在慢性HCV感染者診斷、治療和預防中做出合理決策,但不是強制性標準,也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因此,臨床醫(yī)師在面對具體患者時,應(yīng)根據(jù)最新的循證醫(yī)學證據(jù)、自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源,制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進展情況,繼續(xù)對本指南進行不斷修訂和完善。本指南中的證據(jù)等級分為A、B、C三個級別,推薦等級分為1和2級別(表1,根據(jù)GRADE分級修訂)。

1 術(shù)語

本指南用到的術(shù)語及其定義見表2。

2 流行病學和預防

2.1 流行病學

丙型肝炎呈全球性流行,不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計,2015年全球有7 100萬人有慢性HCV感染,39.9萬人死于HCV感染引起的肝硬化或肝細胞癌[5]。

2006年,我國結(jié)合全國乙型病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查,對剩余的血清標本檢測了抗-HCV抗體,結(jié)果顯示 1～59歲人群抗-HCV陽性率為0.43%,在全球范圍內(nèi)屬低流行地區(qū),由此推算,我國一般人群HCV感染者約560萬,如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者,估計約1 000萬例。全國各地抗-HCV陽性率有一定差異,以長江為界,北方(0.53%)高于南方(0.29%)。抗-HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升,1～4歲組為0.09%,50～59歲組升至0.77%。男女間無明顯差異[6]。薈萃分析顯示[7]：全國一般人群抗-HCV陽性率為0.60%(0.40% ～0.79%);兒童抗-HCV陽性率為0.09%～0.26%;孕產(chǎn)婦抗-HCV陽性率為 0.08% ～0.50%;吸毒人群(包括社區(qū)或公共場所的毒品吸食者、靜脈藥癮者、自愿或強制接受戒毒或美沙酮治療人群)的抗-HCV陽性率為48.67%(45.44% ～51.89%);血液透析人群的抗-HCV陽性率為6.59%;男男同性戀(men who have sex with men,MSM)人群抗-HCV血清陽性率約為0.84%。

HCV基因1b和2a型在我國較為常見,其中以1b型為主,約占56.8%;其次為2型和3型,基因4型和5型非常少見,6型相對較少。在西部和南部地區(qū),基因1型比例低于全國平均比例,西部基因2型和3型比例高于全國平均比例,南部(包括香港和澳門地區(qū))和西部地區(qū),基因3型和6型比例高于全國平均比例,特別是在重慶、貴州、四川和云南,基因3型比例超過5%,在基因3型中,基因3b亞型流行率超過基因3a亞型?；旌匣蛐蜕僖?約2.1%),多為基因1型混合2型。我國HCV感染者白細胞介素(IL)-28B基因型以 rs12979860 CC型為主(84.1%),而該基因型對聚乙二醇干擾素α聯(lián)合RBV抗病毒治療應(yīng)答較好[8-9]。

HCV主要經(jīng)血液傳播,途徑包括：(1)經(jīng)輸血和血制品、單采血漿回輸血細胞傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV,2015年開始對抗-HCV陰性獻血員篩查HCV RNA,經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。目前就診的患者中,大多有1993年以前接受輸血或單采血漿回輸血細胞的歷史。(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。共用剃須刀、共用牙刷、修足、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。靜脈藥癮共用注射器和不安全注射是目前新發(fā)感染最主要的傳播方式。(3)經(jīng)性接觸傳播。與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者,感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者,特別是感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)者,感染HCV的危險性更高。

抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2%,若母親在分娩時HCV RNA陽性,則傳播的危險性可高達4% ～7%;合并HIV感染時,傳播的危險性增至20%。HCV RNA高載量可能增加傳播的危險性。擁抱、打噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

發(fā)生HCV意外暴露后,需要立即清洗消毒,并檢測外周血抗-HCV和HCV RNA,如果均為陰性,則在1周后和2周后再次檢測HCV RNA,如果HCV RNA仍然為陰性,基本可以排除感染;如果1周或2周后HCV RNA陽轉(zhuǎn),可以再過12周觀察是否可以發(fā)生HCV自發(fā)清除,如果不能自發(fā)清除,HCV RNA仍然陽性,則可啟動抗病毒治療[10]。

2.2 預防

目前,尚無有效的預防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預防主要采取以下措施：

1.篩查及管理：根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準《丙型肝炎篩查及管理》,對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和體檢機構(gòu)可在體檢人員知情同意的前提下,將丙型肝炎檢測納入健康體檢范疇。對靜脈藥癮者進行心理咨詢和安全教育,勸其戒毒。對育齡期備孕婦女進行抗-HCV篩查,如抗-HCV陽性,則應(yīng)檢測HCV RNA,如果HCV RNA陽性,應(yīng)盡快在治愈后再考慮懷孕。如妊娠期間發(fā)現(xiàn)丙型肝炎,可以考慮繼續(xù)妊娠,分娩并停止哺乳后再進行丙型肝炎的抗病毒治療。

2.嚴格篩選獻血員：嚴格執(zhí)行《中華人民共和國獻血法》,推行無償獻血。通過檢測血清抗-HCV和HCV RNA,嚴格篩選獻血員。

3.預防醫(yī)源性及破損皮膚黏膜傳播：推行安全注射和標準預防,嚴格執(zhí)行《醫(yī)院感染控制規(guī)范》和《消毒技術(shù)規(guī)范》,加強各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)醫(yī)院感染控制管理,要大力加強開展血液透析、口腔診療及有創(chuàng)和侵入性診療等服務(wù)項目重點科室的院內(nèi)感染控制管理。醫(yī)療機構(gòu)要落實手術(shù)、住院、血液透析、侵入性診療等患者的丙型肝炎檢查規(guī)定,為易感人群和肝臟生物化學檢測不明原因異常者提供檢查服務(wù),醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套。嚴格消毒透析設(shè)備、腸鏡、胃鏡、手術(shù)器械、牙科器械等醫(yī)療器械,嚴格規(guī)范注射、靜脈輸液、侵入性診斷治療等醫(yī)療行為,使用自毀型注射器等安全注射器具。加強文身、文眉、修腳等行業(yè)使用的文身(眉)針具、修腳工具和用品衛(wèi)生消毒管理,不共用剃須刀及牙具等。

4.預防性接觸傳播：對MSM和有多個性伴侶者應(yīng)定期檢查,加強管理。建議HCV感染者使用安全套。對青少年應(yīng)進行正確的性教育。

5.預防母嬰傳播：對HCV RNA陽性的孕婦,應(yīng)避免延遲破膜,盡量縮短分娩時間,保證胎盤的完整性,避免羊膜腔穿刺,減少新生兒暴露于母血的機會。

6.積極治療和管理感染者：只要診斷為HCV感染,不論疾病分期如何,符合抗病毒治療指征的感染者均應(yīng)該治療。治療所有HCV感染者可適度降低傳播風險。

推薦意見1：HCV感染篩查方案應(yīng)根據(jù)當?shù)豀CV感染的流行病學情況制訂,最好納入國家防控計劃中。可以根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準《丙型肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理(B1)。

3 病原學

HCV屬于黃病毒科 (flaviviridae)肝炎病毒屬(hepacivirus genus),其基因組為單股正鏈RNA,由約9.6×103個核苷酸組成。HCV基因組含有一個開放讀框(ORF),編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B),NS3、4A、NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶位。HCV基因易變異,目前可至少分為6個基因型及多個亞型[11],按照國際通行的方法,以阿拉伯數(shù)字表示HCV基因型,以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)。因為HCV易變異,感染宿主后,經(jīng)一定時期,HCV感染者體內(nèi)的HCV變異株類型會發(fā)生變化,在NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶點都可能出現(xiàn)替代突變,并可能影響DAAs治療的敏感性,并可能與治療失敗有關(guān),稱之為耐藥相關(guān)替代突變(resistance-associated substitutions,RASs)[12-13]。HCV對一般化學消毒劑敏感,甲醛熏蒸等均可滅活HCV;100℃ 5 min或60℃ 10 h、高壓蒸汽等物理方法也可滅活HCV。

4 自然史

暴露于 HCV后1～3周,在外周血可檢測到HCV RNA[14]。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時,僅50%～70%抗-HCV陽性,3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。大約最高45%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒,多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)[15]。病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性HCV感染,急性丙型肝炎慢性化率為55% ～85%(圖1)。病毒清除后,抗-HCV仍可陽性。

HCV感染進展多緩慢,感染20年,肝硬化發(fā)生率兒童和年輕女性為2% ～4%[16],中年因輸血感染者為18%～30%[17],單采血漿回輸血細胞感染者約1.4% ～10.0%[18],一般人群為5% ～15%[17]。感染HCV時年齡在40歲以上、男性、合并糖尿病、嗜酒(50 g/d乙醇以上)、合并感染乙型肝炎病毒(HBV)、合并感染HIV并導致免疫功能低下者可加速疾病進展[19-20]。HCV相關(guān)肝細胞肝癌(HCC)發(fā)生率在感染30年后為1% ～3%,主要見于進展期肝纖維化或肝硬化患者,一旦發(fā)展成為肝硬化,HCC的年發(fā)生率為2% ～4%[21]。上述促進丙型肝炎疾病進展的因素均可促進 HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。

肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償年發(fā)生率為3%～4%。一旦發(fā)生肝硬化,10年生存率約為80%;如出現(xiàn)失代償,10年的生存率僅為25%。HCC在診斷后的第1年,死亡的可能性為33%[22]。

5 實驗室檢查

2.1 HCV血清學檢測

抗-HCV檢測(化學發(fā)光免疫分析法,CIA;或者酶聯(lián)免疫吸附法,EIA)可用于HCV感染者的篩查。快速診斷測試(rapid diagnostic tests,RDTs)可以被用來初步篩查抗-HCV[10,23],如通過唾液的快速檢測試劑。對于抗-HCV陽性者,應(yīng)進一步檢測HCV RNA,以確定是否為現(xiàn)癥感染。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性;血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性;急性丙型肝炎患者可因為處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此,HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否存在HCV感染。

HCV核心抗原是HCV復制的標志物,在HCV RNA檢測不可及時,它可替代HCV RNA用于診斷急性或慢性HCV感染[23]。

5.2 HCV RNA、基因型和變異檢測

1.HCV RNA定量檢測：HCV RNA定量檢測應(yīng)當采用基于PCR擴增、靈敏度、特異度和精確度高并且線性廣的方法,其檢測結(jié)果采用IU/ml表示。HCV RNA定量檢測適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認、抗病毒治療前基線病毒載量分析,以及治療結(jié)束后的應(yīng)答評估。

2.HCV基因分型：采用基因型特異性DAAs方案治療的感染者,需要先檢測基因型。在DAAs時代,優(yōu)先考慮可檢測出多種基因型和基因亞型并同時可獲得RASs結(jié)果的方法,如Sanger測序法。

3.HCV RASs檢測：目前檢測RASs的方法包括：PCR產(chǎn)物直接測序法和新一代深度測序方法,PCR產(chǎn)物直接測序法即可滿足臨床上DAAs方案選擇的需求。

6 肝纖維化的無創(chuàng)診斷

目前,常用的方法包括血清學和瞬時彈性成像兩大類。血清學方法通常是指包括多種臨床指標的模型。其中APRI和FIB-4簡單易行,但靈敏度和特異度不高[24]。

1.APRI評分：為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-toplatelet ratio index,APRI),可用于肝硬化的評估[25]。成人中APRI評分＞2,預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI=AST(/ULN)÷ PLT(109/L)×100。

2.FIB-4指數(shù)：基于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于顯著肝纖維化(相當于Metavir≥F2)的診斷。成人中FIB-4指數(shù)＞3.25,預示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4=[年齡(歲)×AST(U/L)]÷[PLT(109/L)×ALT(U/L)的平方根]。

3.瞬時彈性成像(transient elastography,TE)：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)肝纖維化檢查,其優(yōu)勢為操作簡便、重復性好,能夠較準確地識別輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化;但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗等因素影響,其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定值(LSM)≥14.6

kPa診斷為肝硬化,LSM＜9.3 kPa可排除肝硬化;LSM≥9.3 kPa可診斷進展性肝纖維化,LSM＜7.3 kPa排除進展性肝纖維化;LSM≥7.3 kPa可診斷顯著肝纖維化[26]。TE對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠,對肝硬化的診斷更準確。已有較多的研究報道TE和血清學標志物用于診斷HCV和HIV/HCV合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化,可幫助篩選出需優(yōu)先治療的患者。兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷準確性[24]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點的剪切波彈性成像(ARFI/pSWE)和二維剪切波彈性成像(2DSWE),似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點,可作為替代方法,但是,質(zhì)量標準尚未很好建立[24]。核磁共振彈性成像(MRE)昂貴、耗時,目前更適合于研究[24]。

推薦意見2：如果抗-HCV陽性,應(yīng)進一步檢測血清或血漿HCV RNA或HCV核心抗原(HCV RNA檢測不可進行時),以明確是否為現(xiàn)癥感染。懷疑HCV急性感染時,即使抗-HCV陰性,也需要檢測HCV RNA(A1)。

推薦意見3：可以采用APRI評分或FIB-4指數(shù)等血清學和/或TE等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于肝纖維化。這些無創(chuàng)指標聯(lián)合應(yīng)用,可以提高肝纖維化的診斷準確率。當兩者結(jié)果不一致時,建議進行肝組織學檢查明確診斷(A1)。

7 影像學診斷

目前,常用的影像學診斷方法包括腹部超聲(US)檢查、電子計算機斷層成像(CT)和核磁共振成像(MRI或MR)等,主要目的是監(jiān)測慢性HCV感染肝硬化疾病進展情況,發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì),尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

1.腹部US檢查：操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉,US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變,但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗等因素的限制。

2.CT：CT是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法,用于觀察肝臟形態(tài),了解有無肝硬化,及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì),動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。

3.MRI或MR：無放射性輻射,組織分辨率高,可以多方位、多序列成像,對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT[27]。

8 病理學診斷

肝活組織檢查(簡稱肝活檢)對丙型肝炎的診斷、炎癥活動度和纖維化分期評價、療效和預后判斷等方面至關(guān)重要。丙型肝炎的肝臟組織病理學與其他病毒性肝炎相似,可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學特征包括：肝竇內(nèi)可見單個核細胞串珠樣浸潤;匯管區(qū)可見淋巴細胞聚集性浸潤,甚至淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成;可見小膽管損傷,甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞,細胞角蛋白(cytokeratin,CK)19或CK7免疫組織化學染色有助于鑒別;可見肝細胞大小泡混合或大泡性脂肪變性,區(qū)帶分布不明顯,基因3型、1型和4型較易見,肝活檢組織學評價建議采用Metavir或Ishak評分系統(tǒng)。急性丙型肝炎無肝纖維化,肝細胞脂肪變性較輕或無,一般無界面炎(舊稱碎屑樣壞死),臨床上除非與其他肝病相鑒別,通常不行肝活檢。

9 臨床診斷

9.1 急性丙型肝炎的診斷

1.流行病學史：有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學史,如輸血史、應(yīng)用血液制品史、不安全注射、文身等其他明確的血液暴露史。

2.臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等,少數(shù)伴低熱,輕度肝腫大,部分患者可出現(xiàn)脾腫大,少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。多數(shù)患者無明顯癥狀,表現(xiàn)為隱匿性感染。

3.實驗室檢查：ALT可呈輕度和中度升高,也可在正常范圍之內(nèi),有明確的6個月以內(nèi)抗-HCV和/或HCV RNA檢測陽性的結(jié)果。部分患者HCV RNA可在ALT恢復正常前轉(zhuǎn)陰,但也有ALT恢復正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。

有上述1+2+3或2+3者可診斷。

9.2 慢性丙型肝炎的診斷

1.診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月,或有6個月以前的流行病學史,或感染日期不明。抗-HCV及HCV RNA陽性,肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎。或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結(jié)果綜合分析,亦可診斷。

2.病變程度判定：肝組織病理學診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起肝衰竭,HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時,可發(fā)展為肝衰竭。

3.慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫應(yīng)答所致,包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

10 治療目標和治療終點

抗病毒治療的目標是清除HCV,獲得治愈,清除或減輕HCV相關(guān)肝損害和肝外表現(xiàn),逆轉(zhuǎn)肝纖維化,阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC,提高患者的長期生存率,改善患者的生活質(zhì)量,預防HCV傳播[23,28]。其中進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率,可降低但不能完全避免HCC的發(fā)生,需長期監(jiān)測HCC的發(fā)生情況;Child-Pugh評分A和B級的肝硬化患者HCV的清除有可能延緩或降低肝移植的需求,對該部分患者中長期生存率的影響需進一步研究;肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預防移植后再感染,移植后抗病毒治療可提高生存率[23]。治療終點定義為抗病毒治療結(jié)束后12或24周,采用敏感檢測方法(檢測下限≤15 IU/ml)檢測血清或血漿HCV RNA檢測不到(SVR12或24)。

11 抗病毒治療的適應(yīng)證

所有HCV RNA陽性的患者,不論是否有肝硬化、合并慢性腎臟疾病或者肝外表現(xiàn),均應(yīng)接受抗病毒治療。但在醫(yī)療資源有限的情況下,應(yīng)在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上,讓這部分患者盡可能得到治療。進展期肝纖維化或肝硬化,顯著肝外表現(xiàn)(例如HCV相關(guān)混合冷球蛋白血癥血管炎、HCV免疫復合物相關(guān)腎病、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤等),肝移植后HCV復發(fā),合并加速肝病進展的疾病(其他實質(zhì)器官或干細胞移植術(shù)后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等),傳播HCV高風險的患者(靜脈藥癮者、MSM、有生育愿望的育齡期女性、血液透析患者、囚犯等)需立即進行治療。

育齡期女性在DAAs治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠,已經(jīng)妊娠者,可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗排除妊娠,則應(yīng)告知,避免在服用DAAs期間妊娠[5]。

推薦意見4：所有HCV RNA陽性的患者,均應(yīng)接受抗病毒治療?？共《局委熃K點為治療結(jié)束后12或24周,采用敏感檢測方法(檢測下限≤15 IU/ml)檢測血清或血漿HCV RNA檢測不到(SVR12或24)(A1)。

推薦意見5：育齡期女性在DAAs治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠,已經(jīng)妊娠者,可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗排除妊娠,則應(yīng)告知,避免在服用DAAs期間妊娠(B1)。

12 治療前的評估

采用敏感檢測方法(檢測下限≤15 IU/ml)進行血清或血漿HCV RNA定量檢測。如果高敏的HCV RNA檢測不可進行時,可使用非高敏HCV RNA檢測(檢測下限≤1 000 IU/ml),如果非高敏HCV RNA試劑檢測低于檢測線,建議再使用高敏試劑進行檢測確認。

慢性丙型肝炎進行抗病毒治療前需評估肝臟疾病的嚴重程度,是否存在進展期肝纖維化或者肝硬化,有失代償期肝硬化病史者,不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案。代償期肝硬化患者,若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者,不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案。進展期肝纖維化和肝硬化治療后即使獲得SVR,也需要監(jiān)測HCC的發(fā)生,以及肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生情況?；€評估纖維化分期應(yīng)采用無創(chuàng)診斷方法,僅在有其他潛在病因時才進行肝活檢。

治療前需評估腎功能[肌酐/估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)]。eGFR低于30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的腎功能不全患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用包含索磷布韋(sofosbuvir,SOF)的治療組合。失代償期肝硬化兼腎功能嚴重損傷患者,可謹慎使用含SOF方案。

我國國家醫(yī)療保險報銷方案針對基因1b型患者及基因非1b型患者的報銷方案不同,因此通過醫(yī)療保險經(jīng)費進行治療時,需要檢測患者的基因型是1b型還是非1b型。采用泛基因型DAAs方案的感染者,且當?shù)鼗?b型流行率低于5%的情況下,可以不檢測基因型。如采用基因型特異性DAAs方案的感染者,需要先檢測基因型。在基因3b亞型流行率超過5%的地區(qū),也需要檢測基因型,并且基因分型的檢測方法需要能檢測出基因3b亞型。

不推薦治療前行HCV RASs檢測。在有些地區(qū),如果唯一可及的治療方案需要進行治療前RASs檢測,而且RASs的檢測易于獲得且結(jié)果可靠,則建議進行RASs檢測,包括：(1)阿舒瑞韋/達拉他韋治療基因型1b型初治或經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者;(2)艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1a型初治或經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者;(3)來迪派韋/索磷布韋治療基因1a型經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者;(4)DAAs治療失敗者,包括突破和復發(fā),可進行RASs檢測。

治療前需要檢測HBsAg以了解有無合并HBV感染。治療前評估患者的合并疾病以及合并用藥,評估DAAs與合并用藥間的潛在藥物間相互作用。特定細胞色素酶P450/P糖蛋白誘導劑(如卡馬西平、苯妥英鈉)可顯著降低DAAs的血藥濃度,禁與所有DAAs治療方案合用。

推薦意見6：丙型肝炎患者進行抗病毒治療前,需評估肝臟疾病的嚴重程度、腎臟功能、HCV RNA定量檢測、HCV基因型、HBsAg、合并疾病以及合并用藥情況(B1)。

13 DAAs藥物

在國際上已經(jīng)獲批準的DAAs中,大部分已經(jīng)在我國獲得批準。有部分DAAs已經(jīng)進入快速審批通道,即將獲得批準。國產(chǎn)DAAs部分已經(jīng)進入核查階段,近期將獲得批準,還有部分在臨床試驗階段。表3匯總了DAAs的情況,其中,艾爾巴韋/格拉瑞韋以及來迪派韋/索磷布韋用于HCV基因1b型的慢性丙型肝炎患者;索磷布韋/維帕他韋用于HCV基因1b型以外的慢性丙型肝炎患者,為國家醫(yī)療保險報銷方案。

14 泛基因型方案

14.1 索磷布韋/維帕他韋

每片復合片劑含索磷布韋400 mg及維帕他韋100 mg,1片,1次/d,治療基因1～6型初治或者聚乙二醇干擾素ɑ聯(lián)合利巴韋林或索磷布韋(PRS)經(jīng)治患者,無肝硬化或代償期肝硬化療程12周,針對基因3型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加RBV,失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周。含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治患者,如果選擇該方案,需要聯(lián)合RBV療程24周。

在III期臨床試驗中,索磷布韋/維帕他韋治療12周,在基因1型(纖維化 F0～F4,基因1a型為主)、2型(纖維化 F0～F4)、3型(纖維化 F0～F3)、4型(纖維化F0～F4)、5型(纖維化 F0～F3)和6型(纖維化F0～F4)的SVR12率分別為99%、100%、97%、100%、97%和100%;索磷布韋/維帕他韋治療12周,在基因3型(纖維化F4)和基因5型(纖維化F4)的SVR12率分別為91%和100%;索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV治療12周,在失代償肝硬化基因1a型、1b型、2型、3型和 4型的 SVR率分別為94% 、100% 、100% 、85% 和 100%[29]。

以我國人群為主的亞洲臨床試驗結(jié)果顯示,索磷布韋/維帕他韋治療12周,在基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型的SVR12率分別為100%、100%、100%、95%、76%和99%[1]。有限數(shù)據(jù)顯示,索磷布韋/維帕他韋治療我國基因3b型無肝硬化患者12周的SVR率為96%,肝硬化患者的SVR率為50%,因此,在基因3b亞型流行率超過5%的地區(qū),需要分辨出基因3b亞型?；?b型肝硬化患者如使用此方案,建議加用RBV治療12周。

對于接受索磷布韋/維帕他韋治療12周的患者,因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.2%,出現(xiàn)任何嚴重不良事件的患者比例為3.2%,其中失代償期肝硬化人群為18%。在臨床試驗中,頭痛、疲勞和惡心是在接受12周索磷布韋/維帕他韋治療的患者中最常見(發(fā)生率≥10%)的治療引起的不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰劑治療的患者與接受索磷布韋/維帕他韋治療的患者中的報告頻率相似[1]。

14.2 格卡瑞韋/哌侖他韋

每片復合片劑含格卡瑞韋100 mg/哌侖他韋40 mg,3片,1次/d,治療基因1～6型,初治無肝硬化患者,以及非基因3型代償期肝硬化患者,療程8周;初治基因3型代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者、非基因3型無肝硬化患者8周,代償期肝硬化患者12周。基因3型PRS經(jīng)治患者療程16周。不含NS5A抑制劑但是含蛋白酶抑制劑(proteinase inhibitor,PI)的DAAs經(jīng)治基因1型患者療程12周,含NS5A抑制劑不含PI的DAAs經(jīng)治基因1型患者,療程16周。既往NS5A抑制劑聯(lián)合PI治療失敗的患者,以及DAAs治療失敗的基因3型患者不建議使用該方案。該方案禁用于肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償史的患者。

在III期臨床試驗中,格卡瑞韋/哌侖他韋治療8周,在基因1型(纖維化F0～F3,基因1a型為主)、2型(纖維化F0～F3)、3型(纖維化F0～F3)、4型(纖維化F0～F3)、5型(纖維化F0～F3)和6型(纖維化F0～F3)的 SVR12率分別為 99.8%、99%、97%、100%、100%和100%;格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周,在基因1型(纖維化F4)、2型(纖維化F4)、4型(纖維化F4)、5型(纖維化F4)和6型(纖維化F4)的SVR率為99%、100%、100%、100%和100%;格卡瑞韋/哌侖他韋治療16周,在基因3型(纖維化F4)的SVR12率為96%[30]。

格卡瑞韋/哌侖他韋針對基因3型患者初治非肝硬化療程為8周,初治代償期肝硬化療程需12周;經(jīng)治患者伴或不伴肝硬化,需要延長療程至16周。因此,在基因3型流行率超過5%的地區(qū),需要分辨出基因3型。

對于接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者,因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.1%,在肝或腎移植患者中出現(xiàn)任何嚴重不良事件的患者比例為2%。在臨床試驗中,頭痛和疲乏是在接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者中最常見(發(fā)生率≥10%)的治療引起的不良事件。安慰劑治療組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率與本品治療組相似[30-31]。

14.3 索磷布韋聯(lián)合達拉他韋

索磷布韋400 mg(1片)聯(lián)合達拉他韋100 mg(1片),1次/d,療程12周。肝硬化患者加用RBV,對于RBV禁忌的肝硬化患者,需將療程延長至24周。國外一項 IIb期臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示,SVR率為95% ～100%[32]。

14.4 索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋

每片復合片劑含索磷布韋400 mg/維帕他韋100 mg/伏西瑞韋100 mg,1片,1次/d,治療基因1～6型,既往含NS5A抑制劑的DAAs治療失敗患者,療程12周。針對基因1a型或基因3型患者,不含NS5A抑制劑的DAAs治療失敗患者,或者基因3型肝硬化患者,建議選擇該方案治療12周。索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋主要用于DAAs治療失敗患者,針對基因3型初治或PRS經(jīng)治肝硬化患者,可以考慮選擇此方案[23]。

15 基因型特異性方案

15.1 基因1型

1.達拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋：達拉他韋片60 mg(1次/d)和阿舒瑞韋軟膠囊100 mg(2次/d),治療基因1b型無肝硬化或代償期肝硬化患者,療程24周。日本的一項開放該方案的III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,基因1b型對干擾素不適合/

不耐受患者的SVR24率為87.4%,無應(yīng)答或部分應(yīng)答患者為80.5%;肝硬化患者與非肝硬化患者SVR率相似,分別為90.9%和84.0%[33]。在中國大陸、臺灣及韓國開展的該方案III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,干擾素不適合/不耐受基因1b型患者SVR12率為91% ～99%(野生株SVR率可以達到99%),肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似,分別為90%和92%[34-35]?；€病毒在L31(F、I、M或V)或Y93(H)位點檢測出HCV NS5A RAS的基因1b型患者中,阿舒瑞韋軟膠囊聯(lián)合鹽酸達拉他韋片的療效降低,因此,采用此方案時,應(yīng)該基線檢測這2個位點的RAS。

2.奧比帕利+達塞布韋±RBV方案：奧比他韋(12.5 mg)/帕立瑞韋(75 mg)/利托那韋(50 mg)復合單片藥(奧比帕利2片,1次/d,與食物同服),以及達塞布韋250 mg,1片,2次/d,基因1b型無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周;輕度至中度肝纖維化的初治基因1b型患者可以考慮治療8周?；?a型無肝硬化患者,聯(lián)合RBV療程12周;基因1a型肝硬化患者,聯(lián)合RBV療程24周。

兩項針對754例來自中國大陸、中國臺灣和韓國的奧比帕利+達塞布韋±RBV治療基因1b型患者的III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,無論患者以往是否接受過干擾素抗病毒治療、是否合并代償性肝硬化,在接受此方案治療后SVR12率為99.5% ～100%[36-37]。國外數(shù)據(jù)顯示,使用該方案治療患者的總SVR率為91%～100%[38-40]。該治療方案的大多數(shù)不良事件為輕度,常見(發(fā)生率≥10%)不良事件和實驗室指標異常包括總膽紅素升高(36.5%)、乏力(19.0%)、非結(jié)合膽紅素升高(19.0%)、結(jié)合膽紅素升高(17.5%)和貧血(14.3%)。3例(4.8%)患者發(fā)生≥3級不良事件,均被研究者判定為與研究藥物無關(guān)。無患者出現(xiàn)導致提前停藥的不良事件[36-37]。

3.艾爾巴韋/格拉瑞韋：每片復合片劑含艾爾巴韋50 mg和格拉瑞韋100 mg,1片,1次/d,治療基因1型初治以及聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林(pegylated IFN-a and ribavirin,PR)經(jīng)治患者,療程12周。但是針對基因1a型,在既往抗病毒治療過程中就失敗的患者,需要聯(lián)合RBV,并且療程延長至16周。中國基因1a型流行率僅為1.4%。

在包含115例中國慢性丙型肝炎受試者的一項國際多中心試驗C-CORAL中,基因1、4、6型及初治、伴或不伴肝硬化的受試者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周。本試驗入選的115例中國受試者的中位年齡46(20～77)歲,48%為男性;平均體質(zhì)量指數(shù)為24 kg/m2;72%基線HCV RNA水平超過5.9 log10IU/ml;17%存在肝硬化;92%為基因1b型,4%為基因1型其他亞型,4%為基因6型感染者?？傮w上,基因1型、伴或不伴肝硬化的初治受試者接受本品治療12周,98%(109/111)的受試者達到了SVR,＜2%(2/111)患者因復發(fā)未達到SVR。無論是否伴有肝硬化,SVR率基本一致[41]。

一項來自12個國際Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)的綜合分析,包括慢性丙型肝炎基因1或4型受試者780例,這些患者來自亞洲15個國家。他們接受了艾爾巴韋/格拉瑞韋,療程12周;或艾爾巴韋/格拉瑞韋加RBV 16周。所有受試者中有756/780(96.9%)獲得SVR12,其中748/772(96.9%)接受艾爾巴/韋格拉瑞韋治療12周,8例(100%)接受艾爾巴韋格/拉瑞韋加RBV治療16周。在1b基因型感染人群中,SVR12的發(fā)生率為691/709(97.5%),并且沒有年齡、高基線病毒載量或肝硬化的影響。對于接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者,因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.9%,出現(xiàn)任何嚴重不良事件的患者比例2.6% ～3.9%。臨床試驗中,疲乏和頭痛是在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者最常見(發(fā)生率≥10%)的治療引起的不良事件[42]。

4.來迪派韋/索磷布韋：每片復合片劑含索磷布韋400 mg和來迪派韋90 mg,1片,1次/d,可用于成人以及大于12歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12周,初治的無肝硬化患者也可以8周療程。代償期或失代償期肝硬化患者,應(yīng)聯(lián)合RBV療程12周;或者,如有RBV禁忌或不耐受,則不使用RBV,但療程延長至24周。

在一項包含中國的國際多中心開放標簽臨床試驗中研究了來迪派韋/索磷布韋的療效,該試驗在初治和經(jīng)治的基因1型慢性HCV感染者中評估了12周的安全性和療效。接受治療的中國受試者(n=206)平均年齡為47歲,50.0%男性;總計32/206受試者(15.5%)在基線時患有代償期肝硬化,100/206受試者(48.5%)為經(jīng)治患者。基線HCV RNA平均值為6.3 log10IU/ml,82.5%的受試者基線 HCV RNA超過5.9 log10IU/ml。206例受試者,無論是否伴有肝硬化,SVR12率均為100%[43]。

無中國受試者出現(xiàn)導致提前停用來迪派韋/索磷布韋片的不良事件。對于中國受試者,最常見的治療相關(guān)不良事件[均占1%(2/206)]為惡心、胃食管反流病、疲勞、發(fā)熱、頭痛和ALT升高。此方案安全性好[43]。

國外數(shù)據(jù)顯示,使用該方案治療總體SVR12率為93% ～99%[44-46]。ION-3臨床試驗在基因1型初治非肝硬化患者中評估了聯(lián)合或不聯(lián)合RBV 8周來迪派韋/索磷布韋或者12周來迪派韋/索磷布韋治療療效?；颊甙凑?∶1∶1的比例隨機分入三個治療組,并按 HCV基因亞型分層(1a與1b)。不聯(lián)合RBV的8周來迪派韋/索磷布韋治療療效不差于聯(lián)合RBV的8周來迪派韋/索磷布韋治療和12周來迪派韋/索磷布韋治療。在基線 HCV RNA＜6.8 log10IU/ml的患者中,8周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12率為97%(119/123),12周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12率為96%(126/131)[46]。

15.2 基因2型

索磷布韋400 mg 1次/d和RBV(＜75 kg者1 000 mg 1次/d;≥75 kg者1 200 mg 1次/d),療程12周。肝硬化患者,特別是肝硬化經(jīng)治患者,療程應(yīng)延長至16～20周。該方案的總SVR12率為95%,無肝硬化患者可達97%,而肝硬化患者為83%[47-48]。但是如果其他可以治療基因2型的泛基因型方案可及時,不建議僅用一種 DAA索磷布韋聯(lián)合 RBV治療。

索磷布韋/來迪派韋400 mg/90 mg,1次/d,療程12周。一項在中國臺灣開展的3b期臨床試驗中,43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者,接受索磷布韋/來迪派韋12周,SVR12率達100%[49]。

15.3 基因3型

索磷布韋400 mg 1次/d和RBV(＜75 kg者1 000 mg 1次/d;≥75 kg者1 200 mg 1次/d),療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案SVR率為94%,非肝硬化經(jīng)治患者為87%,而肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%,因此,肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案[50]。如果泛基因型方案可及時,不建議選擇此方案。中國開展的III期臨床試驗顯示,索磷布韋聯(lián)合RBV,療程24周,在126例基因3型患者中,95.2%患者獲得SVR12[51]。

15.4 基因4型

中國患者基因4型流行率非常低,基因4型患者可以選擇的基因型特異性方案如下：

1.艾爾巴韋/格拉瑞韋：艾爾巴韋/格拉瑞韋1片,1次/d,治療基因4型初治以及PR經(jīng)治患者,療程12周。但是在抗病毒治療過程中就失敗的患者,需要聯(lián)合RBV,并且療程延長至16周[41]。

2.來迪派韋/索磷布韋：來迪派韋/索磷布韋1片,1次/d,可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者,無肝硬化或者代償期肝硬化,療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案[5]。

3.奧比帕利聯(lián)合 RBV方案：奧比他韋(12.5 mg)/帕立瑞韋(75 mg)/利托那韋(50 mg)復合單片藥(奧比帕利,2片,1次/d,與食物同服),聯(lián)合RBV,無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周。

15.5 基因5/6型

來迪派韋/索磷布韋1片,1次/d,可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者,無肝硬化或者代償期肝硬化,療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案[5]。

治療方案匯總請見表4及表5。

16 含聚乙二醇干擾素α的方案

16.1 達諾瑞韋聯(lián)合利托那韋及PR

達諾瑞韋(Danoprevir,DNV)100 mg,1片,2次/d,加上利托那韋100 mg,1片,2次/d,聯(lián)合聚乙二醇干擾素 α 180 μg,皮下注射,1次/周,以及 RBV,每天總量1 000 mg(體質(zhì)量＜75 kg)或者1 200 mg(體質(zhì)量≥75 kg),分2～3次口服),治療基因1b型非肝硬化患者,療程12周。

在中國大陸進行的II期臨床試驗(MAKALU研究)納入的70例初治、非肝硬化、基因1型患者,給予達諾瑞韋聯(lián)合利托那韋及PR治療12周,SVR12率可達96%(66/69)。在之后的 III期臨床試驗(MANASA研究)中納入141例受試者,SVR12率可達97%(136/140)。

在我國大陸人群中進行II期、III期臨床試驗表明,達諾瑞韋聯(lián)合PR方案治療后,無受試者因不良事件退出治療,與達諾瑞韋相關(guān)的不良事件中僅惡心和腹瀉發(fā)生率超過10%,且未觀察到與肝功能相關(guān)的3級和4級實驗室檢查值異常,由于從傳統(tǒng)的PR方案48周縮減到12周,整體上與PR相關(guān)的不良反應(yīng)明顯減少,但仍然需要監(jiān)測[52-53]。

16.2 索磷布韋聯(lián)合PR

聚乙二醇干擾素α(1次/周)、RBV(＜75 kg者1000mg1次/d;≥75 kg者1 200 mg 1次/d)和索磷布韋400 mg 1次/d三聯(lián)治療,治療基因1～6型,療程12周。但是此方案從藥物費用以及藥物不良反應(yīng)考慮,不建議選擇[47,54]。

除以上已經(jīng)在中國上市的 DAAs,還有許多DAAs正在進行臨床試驗,或者已經(jīng)完成臨床試驗并向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交了新藥注冊申請。截至目前,已經(jīng)遞交了新藥注冊申請的藥物有：

1.可洛派韋(Coblopasvir,CLP)：可洛派韋聯(lián)合索磷布韋,一項Ⅱ期臨床試驗納入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例,10.9%的患者合并代償期肝硬化。1例無肝硬化的患者未能完成隨訪,退出研究。109例患者SVR12率為99.1%,1例6型肝硬化患者出現(xiàn)病毒學復發(fā)。大部分不良事件不需要治療,可以自行緩解[55]。國內(nèi)大陸開展的一項單臂、開放標簽、III期試驗數(shù)據(jù)顯示總體 SVR12率為97%[56]。

2.拉維達韋(Ravidasvir,RDV)：拉維達韋是一種高耐藥屏障的泛基因型NS5A抑制劑。中國大陸II/III期臨床試驗中424例初治無肝硬化HCV基因1型患者,接受拉維達韋聯(lián)合達諾瑞韋、利托那韋和RBV治療12周,總體SVR12率為96%(ITT分析)和99%(PPS分析)。1例患者因為藥物過敏反應(yīng)中斷治療。試驗期間未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)[57]。泰國和馬來西亞開展的國際多中心,拉維達韋聯(lián)合索磷布II/III期臨床試驗納入了300例HCV基因1、2、3、6型受試者。ITT分析顯示,12周療程在非肝硬化受試者中總體SVR12為97%(213/219),24周療程在肝硬化受試者中SVR12率為96%(78/81),基因3型肝硬化中為96%(51/53)[58]。

3.依米他韋(Yimitasvir,YMV)：依米他韋聯(lián)合索磷布韋,一項Ⅱ期臨床試驗納入129例初治和經(jīng)治無肝硬化的基因1型患者,其中18.6%為經(jīng)治患者?？傮wSVR率為98.4%(ITT分析)和100%(PPS分析)。初治患者SVR率為98.10%,經(jīng)治患者SVR率為100%(24/24)。試驗過程中未發(fā)生治療期間病毒學失敗(包括突破、反彈和療效不佳)、治療結(jié)束后復發(fā)等情況。大部分不良事件不需要治療,可以自行緩解。未發(fā)生與研究相關(guān)的≥3級的不良事件或SAE,未出現(xiàn)受試者因為不良事件而終止治療或?qū)е滤劳龅那闆r[59]。

推薦意見7：泛基因型藥物索磷布韋/維帕他韋,400 mg/100 mg,1次/d,治療基因1～6型初治或者PRS經(jīng)治患者,無肝硬化或代償期肝硬化療程12周,針對基因3型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加RBV,失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周(A1)。

推薦意見8：泛基因型藥物格卡瑞韋/哌侖他韋,300 mg/120 mg,1次/d,初治基因1～6型無肝硬化患者及非基因3型代償期肝硬化患者療程8周;基因3型代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者,非基因3型無肝硬化患者8周,代償期肝硬化患者12周?；?型PRS經(jīng)治患者療程16周(A1)。

推薦意見9：基因1b型患者可以選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋,50 mg/100 mg,1次/d,治療基因1型初治以及PR經(jīng)治患者,療程12周(A1)。來迪派韋/索磷布韋,90 mg/400 mg,1次/d,可用于成人以及大于12歲的青少年患者。無肝硬化患者療程12周,初治的無肝硬化患者也可以8周療程。肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周;或者不使用RBV但療程延長至24周(A1)。奧比帕利,2片,1次/d,以及達塞布韋,250 mg,2次/d,基因1b型無肝硬化或代償期肝硬化患者療程12周;輕度至中度肝纖維化的初治基因1b型患者可以考慮治療8周(A1)。

推薦意見10：基因4型患者可以選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋,50 mg/100 mg,1次/d,初治以及PR經(jīng)治患者,療程12周。但是在抗病毒治療過程中就失敗的患者,需要聯(lián)合RBV,并且療程延長至16周。來迪派韋/索磷布韋1片,1次/d,可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者,無肝硬化或者代償期肝硬化,療程12周(A1)。

推薦意見11：基因5/6型患者可以選擇：來迪派韋/索磷布韋,90 mg/400 mg,1次/d,可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者,無肝硬化或者代償期肝硬化,療程12周(A1)。

推薦意見12：考慮到DAAs方案的可負擔性的原因,部分DAAs聯(lián)合聚乙二醇干擾素α的方案可應(yīng)用于臨床(A1)。

17 特殊人群抗病毒治療

17.1 失代償期肝硬化患者的治療和管理

失代償期肝硬化患者,如無影響其生存時間的其他嚴重并發(fā)癥,應(yīng)即刻開始抗病毒治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁止用于失代償期肝硬化患者。伴有肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償病史或CTP評分7分及以上的患者,不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案,因其血藥濃度升高和/或缺乏安全性數(shù)據(jù)。CTP評分5或6分的患者,若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者,不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案[60]。

抗病毒治療方案可以選擇：來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)或索磷布韋+達拉他韋(泛基因型),以及RBV(＜75 kg者1 000 mg/d;≥75 kg者1 200 mg/d)治療12周,RBV起始劑量600 mg/d,隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整。如果患者有RBV禁忌或無法耐受RBV,則不聯(lián)合RBV,但療程延長至24周。

肝硬化失代償患者DAAs抗病毒治療期間不良事件發(fā)生風險極高,因此,應(yīng)在有HCV治療經(jīng)驗中心進行治療,抗HCV治療期間需進行嚴密的監(jiān)測,如果發(fā)生嚴重肝功能失代償應(yīng)停止治療。治療后也要繼續(xù)隨訪及評估。失代償期肝硬化患者DAAs抗病毒治療的療效低于無肝硬化及代償期肝硬化患者,SVR率約為94%(ASTRAL-4研究)[61-62]。

17.2 兒童的治療和管理

兒童HCV感染的診斷及評價與成人一樣,但一般兒童感染時間相對較短,疾病進展緩慢。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCV RNA檢測。12歲以下兒童,目前尚無推薦的DAAs治療方案。年齡小于12歲的HCV感染者應(yīng)推遲治療,直至患者到12歲或直至DAAs批準用于＜12歲的患者。12歲及以上或者體質(zhì)量超過35 kg的青少年應(yīng)當接受治療,以干擾素為基礎(chǔ)的方案不再推薦用于兒童及青少年患者[5]。

12歲及以上或者體質(zhì)量超過35 kg的青少年,基因1、4、5、6 型感染,初治/經(jīng)治無肝硬化,或初治代償期肝硬化患者予以400 mg索磷布韋/90 mg來迪派韋治療12周,經(jīng)治代償期肝硬化患者治療24周。HCV基因2型,予以400 mg索磷布韋聯(lián)合RBV治療12周,HCV基因3型,治療24周[63-64]。

12歲及以上或者體質(zhì)量超過45 kg的基因1、2、3、4、5、6型無肝硬化或代償期肝硬化青少年患者,采用格卡瑞韋/哌侖他韋(300 mg/120 mg,1次/d)治療,格卡瑞韋/哌侖他韋無需調(diào)整劑量,初治基因1～6型無肝硬化和非基因3型代償期肝硬化患者的療程為8周;基因3型代償期肝硬化患者的療程為12周。PRS經(jīng)治患者中,非基因3型無肝硬化的療程為8周,代償期肝硬化的療程為12周,基因3型PRS經(jīng)治患者的療程為16周[65]。

17.3 基因3型患者

我國基因3型患者中3a、3b亞型分別占46%、54%,后者占比遠高于歐美國家(僅占1%),西南地區(qū)該占比更高,達70%。另外值得注意的是,中國基因3型患者中NS5A Y93H突變流行率僅1.6%,主要是 A30K+L31M雙位點突變,流行率高達94%[66-67]。

目前僅索磷布韋/維帕他韋、索磷布韋+RBV發(fā)表了中國基因3型患者中的III期臨床試驗數(shù)據(jù)。12周索磷布韋/維帕他韋治療中國基因3a型無肝硬化或代償期肝硬化患者的SVR12率分別為90%和100%,治療中國基因3b型無肝硬化或代償期肝硬化患者的SVR12率分別為96%和50%[1]。

17.4 腎損傷患者的治療和管理

HCV感染合并慢性腎損害(chronic kidney disease,CKD)包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評估兩種疾病的風險及疾病的嚴重程度,然后決定選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療,因為移植后應(yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進展。HCV感染者合并有CKD的比例遠遠高于普通人群,8.5%的20～64歲及26.5%的超過65歲的HCV感染者合并有CKD。CKD患者的抗-HCV陽性率也明顯高于普通人群,并且HCV伴CKD的患者其他系統(tǒng)的疾病風險明顯增加。CKD合并HCV感染者經(jīng)DAAs治療獲得SVR后,患者臨床獲益明顯,肝病進展延緩或者阻斷,腎病進展也將延緩,甚至其他系統(tǒng)的疾病發(fā)生風險降低。因此,所有合并HCV感染的CKD患者,均應(yīng)立即接受抗病毒治療。

NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B非核苷聚合酶抑制劑,這三類中大部分藥物主要經(jīng)過肝臟代謝,可用于CKD患者,例如艾爾巴韋/格拉瑞韋、格卡瑞韋/哌侖他韋、阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋、奧比帕利聯(lián)合達塞布韋等。NS5B核苷聚合酶抑制劑(索磷布韋)主要代謝產(chǎn)物GS-331007的主要消除途徑是腎清除。

CKD患者推薦使用無干擾素的DAAs治療方案。對于CKD 1-3b期患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1],DAAs的選擇無特殊,與沒有CKD的患者一致。對于CKD 4～5期[eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D期(透析)患者,建議根據(jù)基因型選擇無RBV、不含索磷布韋的DAAs治療方案,例如格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型),或者格拉瑞韋艾爾巴韋(基因1、4型),以及其他選擇：奧比帕利/達塞布韋(基因1型)、阿舒瑞韋/達拉他韋(基因1b型,阿舒瑞韋用于未透析的CKD 4～5期患者時劑量減半)。

索磷布韋/維帕他韋治療HCV基因1～6型接受透析的患者,SVR12率達95%(56/59);來迪派韋/索磷布韋治療HCV基因1、4～6型未接受透析的患者,SVR12率達100%(18/18);來迪派韋/索磷布韋治療HCV基因1、2、4～6型接受透析的患者,SVR12率達94%(89/95)。如無其他方案可選,可使用索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋治療伴透析患者,來迪派韋/索磷布韋治療不伴透析的患者[23,68]。

針對腎移植受者,禁止使用干擾素,而藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI)是選擇DAAs方案時需要考慮的一個重要因素,可查閱關(guān)于藥物相互作用的在線資源(http：//www.hep-druginteractions.org,或者丙型肝炎虛擬社區(qū) HCV DDI APP)。腎移植后CKD 1～3b期患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1],可以選擇來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型),或者索磷布韋/維帕他韋(泛基因型),不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。腎移植后CKD 4～5期[eGFR ＜ 30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D期(透析)患者,可以選擇格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型),同時需監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度,必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量。其他實質(zhì)臟器移植后患者的治療方案選擇同腎移植后患者[69-75]。

17.5 肝移植患者的治療和管理

等待肝移植且MELD評分＜18～20分患者應(yīng)在移植前盡快開始治療,并在移植前完成全部治療療程。治療后進一步評估獲得SVR后的肝功能改善情況,如果肝功能改善明顯,患者甚至可能從移植等待名單中移除。等待肝移植且MELD評分≥18～20分患者應(yīng)首先進行肝移植,移植后再進行抗HCV治療,但是,如果等待時間超過6個月,可根據(jù)具體情況在移植前進行抗HCV治療[23]。

等待肝移植且肝功能失代償?shù)幕颊?肝移植前治療方案同失代償期肝硬化患者。等待肝移植,但是無肝硬化或者代償期肝硬化患者,應(yīng)在肝移植前開始抗病毒治療,以預防HCV復發(fā)及移植后并發(fā)癥,如果需要立即肝移植,也可在肝移植后進行抗病毒治療,也可獲得較高SVR率。

對于肝移植后患者HCV再感染或復發(fā),及時進行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)。移植后由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑,HCV復發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化,導致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此,肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCV RNA陽性,應(yīng)該及時抗病毒治療。

抗HCV治療期間或之后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。移植后HCV復發(fā)或者再感染,可選擇的治療方案來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型),治療時無需調(diào)整免疫抑制劑劑量。無肝硬化或代償期肝硬化患者使用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)治療12周。失代償期肝硬化患者使用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)以及RBV(＜75 kg者1 000 mg/d;≥75 kg者1 200 mg/d)治療12周,RBV起始劑量600 mg/d,隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整劑量;如果有RBV禁忌或不耐受,使用無RBV的來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)方案治療24周。移植后HCV復發(fā)、非失代償期肝硬化,但是eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者,可采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周,治療期間或治療后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度,必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量[76]。

抗-HCV陽性、HCV RNA陽性捐獻者的器官可移植于HCV RNA陽性的患者,但是已有中度或進展期肝纖維化的肝臟不推薦用于移植供體。

17.6 靜脈藥癮(people who inject drugs,PWID))以及接受阿片類似物替代治療(opioid substitution therapy,OST)者的治療和管理

PWID應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV和HCV RNA,PWID都應(yīng)有機會得到OST及清潔注射器。所有感染HCV的PWID都應(yīng)立即接受抗病毒治療,抗病毒治療方案選擇無干擾素的全口服DAAs治療方案,具體方案同普通患者,注意治療時的DDI問題。仍有持續(xù)高危行為的PWID應(yīng)在SVR后監(jiān)測HCV再次感染,至少每年1次HCV RNA評估。SVR后隨訪中HCV再次感染者應(yīng)再次予抗HCV治療[77]。

17.7 血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管

對于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時,地中海貧血、鐮刀細胞貧血的患者合并HCV感染時,HCV抗病毒治療的指征不變,患者應(yīng)積極接受抗病毒治療。選擇無干擾素、無RBV的全口服DAAs治療方案,具體方案同普通患者[23]。

17.8 精神疾病患者的治療和管理

慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)和精神異常,常見為焦慮、抑郁、失眠等,應(yīng)與肝性腦病鑒別[78-79]。既往有精神病史的患者,為聚乙二醇干擾素α治療禁忌,根據(jù)該類患者的病情,應(yīng)給予無干擾素的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀,可用抗精神疾病類藥物治療。在使用抗精神疾病類藥物和抗HCV藥物治療時,要注意DDI問題。

17.9 HBV合并感染患者的治療和管理

合并HBV感染時,患者HBV DNA多處于低復制水平或低于檢測值,而HCV多為肝病進展的主要原因。因此對于該類患者,要注意檢測HBV和HCV的活動狀態(tài),以決定如何選擇HBV和HCV的抗病毒治療方案[23]。

HBV/HCV合并感染者的抗HCV的治療方案和治療原則與單一HCV感染者相同。如果患者符合HBV抗病毒治療指征,可考慮予以干擾素或核苷(酸)類似物抗HBV治療。HBsAg陽性患者在治療HCV過程中,HBV DNA有再激活的風險。因此,在抗HCV治療期間和治療后3個月內(nèi),聯(lián)合核苷(酸)類似物預防HBV再激活[23]。

對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者,需每月監(jiān)測血清ALT水平,如果在抗HCV治療期間或之后ALT異常或較前升高,則需進一步完善HBsAg和HBV DNA檢測;若HBsAg和HBV DNA陽性,則需開始核苷(酸)類似物抗HBV治療[49,80]。

17.10 HIV/HCV合并感染患者的治療和管理

合并HIV感染時可能引起病情進展,尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細胞明顯降低的患者,因此,所有合并HIV感染患者均需要評估是否抗HCV治療。治療前可進行肝活檢或無創(chuàng)檢查,以評估肝臟病變嚴重情況。

針對合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者,其治療方案與慢性丙型肝炎患者相同。無干擾素、無RBV的DAAs治療方案同樣適用于HIV合并感染者,該類人群中 SVR率與無 HIV人群相同。如DAAs與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用,治療方案和藥物劑量需要調(diào)整[77,81]。

17.11 急性丙型肝炎患者的治療和管理

急性丙型肝炎患者的慢性化率高達55%～85%,因此,對于這類患者應(yīng)積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療,目前觀點不一。部分學者認為,若伴有ALT升高,無論有無其他臨床癥狀,均建議抗HCV治療[82];而其他學者建議每4周復查一次HCV RNA,對持續(xù)12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療[83]。

急性丙型肝炎患者可以給予索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)、格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)、格拉瑞韋/艾爾巴韋(基因1b或4型)、來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或者奧比帕利聯(lián)合達塞布韋(基因1b型)治療8周。因有延遲復發(fā)的報道,應(yīng)監(jiān)測SVR12及SVR24[84-85]。

推薦意見13：失代償期肝硬化或曾有失代償病史患者禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制劑類DAAs以及干擾素。失代償期肝硬化患者可以選擇來迪派韋/索磷布韋(基因 1、4、5、6 型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)或索磷布韋聯(lián)合達拉他韋(泛基因型),以及RBV(＜75 kg者1 000 mg/d;≥75 kg者1 200 mg/d)治療12周。如果患者有RBV禁忌或無法耐受RBV,則不聯(lián)合RBV,但療程延長至24周(A1)。

推薦意見14：青少年患者,12歲及以上或者體質(zhì)量超過35kg,HCV 基因1、4、5、6型感染,可給予400 mg索磷布韋/90 mg來迪派韋治療12周,經(jīng)治代償期肝硬化患者療程延長至24周;HCV基因2型,予以400 mg索磷布韋聯(lián)合RBV治療12周,HCV基因3型,治療24周(B1)。12歲及以上或者體質(zhì)量超過45 kg,格卡瑞韋/哌侖他韋300 mg/120 mg,1次/d,初治基因1～6型無肝硬化以及非基因3型代償期肝硬化患者療程8周;基因3型代償期肝硬化患者療程12周。PRS經(jīng)治患者,非基因3型無肝硬化8周,代償期肝硬化12周?；?型PRS經(jīng)治患者療程16周(B1)。12歲以下兒童,目前尚未有推薦的DAAs治療方案(B1)。

推薦意見15：所有合并HCV感染的CKD患者,均應(yīng)立即接受抗病毒治療。HCV感染合并CKD 1～3b期患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1],DAAs的選擇與沒有CKD的患者一致(A1)。HCV感染合并CKD 4～5期 [eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D期(透析)患者,可以選擇艾爾巴韋/格拉瑞韋(基因1、4型),或者格卡瑞韋/哌侖他韋或者索磷布韋/維帕他韋(泛基因型,不需要調(diào)整劑量),以及二線選擇：奧比帕利/達塞布韋(基因1型)、阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋(基因1b型,阿舒瑞韋用于未透析的CKD 4～5期患者時劑量減半)(A1)。

推薦意見16：腎移植后 CKD 1～3b期患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1],可以選擇來迪派韋/索磷布韋(基因 1、4、5、6型)),或者索磷布韋/維帕他韋(泛基因型),不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。腎移植后CKD 4～5期 [eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]和CKD 5D期(透析)患者,可以選擇格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型),同時需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度,必要時調(diào)整劑量(A1)。

推薦意見17：等待肝移植患者,如果MELD評分＜18～20分,應(yīng)在移植前盡快開始抗病毒治療,患者可能從移植等待名單中移除;如果MELD評分≥18～20分,首先進行肝移植,移植后再進行抗HCV治療,但是,如果等待時間超過6個月,可根據(jù)具體情況在移植前進行抗HCV治療;如果無肝硬化或者是代償期肝硬化,應(yīng)在肝移植前開始抗病毒治療以預防HCV復發(fā)及移植后并發(fā)癥;如果需要立即肝移植,也可在肝移植后進行抗病毒治療,也可獲得較高SVR率(A1)。

推薦意見18：肝移植后HCV復發(fā)或再感染患者,如果無肝硬化或是代償期肝硬化,用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)治療12周;如果是失代償期肝硬化,用來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)以及RBV(＜75 kg者1 000 mg/d;≥75 kg者1 200 mg/d)治療12周,如果有RBV禁忌或不耐受則治療24周(A1)。肝移植后HCV復發(fā)、非失代償期肝硬化,但是eGFR＜30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者,可采用格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周,治療期間或治療后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度,必要時調(diào)整免疫抑制劑劑量(B1)。

推薦意見19：PWID應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV和HCV RNA,所有感染HCV的PWID都應(yīng)立即接受抗病毒治療,選擇無干擾素的全口服DAAs治療方案,具體方案同普通患者,注意治療時的DDI問題。仍有持續(xù)高危行為的PWID應(yīng)在SVR后監(jiān)測HCV再次感染,至少每年1次HCV RNA評估。SVR后隨訪中HCV再次感染者應(yīng)再次予抗HCV治療(B1)。

推薦意見20：對于血友病、地中海貧血、鐮刀細胞貧血等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時,HCV抗病毒治療的指征不變,選擇無干擾素、無RBV的全口服DAAs治療方案,具體方案同普通患者(B1)。

推薦意見21：有精神病史的HCV患者,予以無干擾素的DAAs抗HCV治療。抗HCV治療前應(yīng)評估精神狀態(tài),治療期間注意監(jiān)測精神狀態(tài),必要時予以抗精神疾病類藥物治療。在使用抗精神疾病類藥物和抗HCV藥物治療時,要注意DDI問題(B1)。

推薦意見22：合并HBV感染時,針對HCV的治療與單純HCV感染治療的方案相同。如果患者同時符合HBV抗病毒治療指征,可考慮予以干擾素α或核苷(酸)類似物抗HBV治療。如果不符合HBV抗病毒指征,但是HBsAg陽性,則在抗HCV治療同時予以核苷(酸)類似物抗HBV治療,預防HBV再激活(B1)。

推薦意見23：合并HIV感染時,針對HCV的治療與單純HCV感染的DAAs治療方案相同,SVR率與無HIV人群相同。如DAAs與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用,治療方案和藥物劑量需要調(diào)整(B1)。

推薦意見24：急性丙型肝炎患者可以給予索磷布韋/維帕他韋(泛基因型)、格卡瑞韋/哌侖他韋(泛基因型)、格拉瑞韋/艾爾巴韋(基因1b或4型)、來迪派韋/索磷布韋(基因1、4、5、6型)或者奧比帕利聯(lián)合達塞布韋(基因1b型)治療8周(B1)。

18 經(jīng)治患者的再次治療

經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療,仍有一些患者不能獲得SVR,這些患者定義為經(jīng)治患者。經(jīng)治患者分為兩大類,PRS經(jīng)治和DAAs經(jīng)治。PRS經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的聚乙二醇干擾素α聯(lián)合RBV(PR)抗病毒治療,或者PR聯(lián)合索磷布韋治療,或者索磷布韋聯(lián)合RBV治療,但是治療失敗。DAAs經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的DAAs抗病毒治療,但是治療失敗,包括含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治和不含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治。

PRS經(jīng)治的患者選擇的DAAs治療方案與初治患者類似,僅有一些基因型或者肝硬化的患者需要延長療程,具體參照第十四和十五節(jié)的推薦意見。

建議DAAs經(jīng)治患者于再治療前進行HCV RASs檢測,根據(jù)RAS結(jié)果指導再次治療方案的選擇。

無肝硬化或代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗的DAAs經(jīng)治患者,可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周,或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周?；?、2型DAAs經(jīng)治失敗的患者,可給予索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合 RBV治療,療程24周[86]。非常難治DAAs經(jīng)治患者(包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案失敗2次,有NS5A RAS),可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合,或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋,同時加用RBV(＜75 kg者1 000 mg/d;≥75 kg者1 200 mg/d)治療12周或16周。23例患者接受格卡瑞韋/哌侖他韋聯(lián)合索磷布韋和RBV治療12或16周,其中2例療程為12周的患者均獲得SVR12;療程為16周的患者,其SVR12率達95%(20/21)[87]。

失代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗患者禁用蛋白酶抑制劑,應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋,同時加用RBV(＜75 kg者1 000 mg/d;≥75 kg者1 200 mg/d)治療24周[88-90]。

推薦意見25：PRS經(jīng)治患者選擇的DAAs治療方案與初治患者類似(A1)。DAAs經(jīng)治的無肝硬化或代償期肝硬化患者,可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周,或者索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周(B2)。DAAs經(jīng)治失敗2次的患者,可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合,或索磷布韋聯(lián)合格卡瑞韋/哌侖他韋,同時加用RBV治療12周(C2)。DAAs經(jīng)治的失代償期肝硬化或失代償病史患者,禁用蛋白酶抑制劑,應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋,同時加用 RBV治療24周(B2)。

19 治療過程中的監(jiān)測

患者治療過程中應(yīng)進行療效監(jiān)測和安全性監(jiān)測。

療效監(jiān)測主要是檢測HCV RNA,應(yīng)采用靈敏度高的實時定量PCR試劑(檢測下限＜15 IU/ml),如果高敏的HCV RNA檢測不可及時,可使用非高敏HCV RNA檢測(檢測下限≤1 000 IU/ml)。建議在治療的基線、治療第4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12或24周檢測HCV RNA。

接受包含DAAs治療方案的患者每次就診時均需評估臨床不良反應(yīng),需在基線、治療后4、12、24周或有臨床癥狀時監(jiān)測ALT水平。蛋白酶抑制劑在嚴重肝損傷患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率很高,因此,含有蛋白酶抑制劑治療方案(格卡瑞韋/哌侖他韋、艾爾巴韋/格拉瑞韋、利托那韋/帕立瑞韋/奧比他韋聯(lián)合達塞布韋、索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋,阿舒瑞韋聯(lián)合達拉他韋等)禁用于失代償期肝硬化或失代償病史患者。對于接受利托那韋/帕立瑞韋/奧比他韋、達塞布韋方案治療的肝硬化患者,基線、接受治療的最初4周以及之后出現(xiàn)臨床指征時,應(yīng)進行肝功能檢測,包括直接膽紅素。eGFR下降的患者索磷布韋治療中需每月監(jiān)測腎功能[91]。

治療期間,ALT出現(xiàn)10倍升高,需提前終止治療;ALT升高但小于10倍時,伴有疲乏、惡心、嘔吐、黃疸或膽紅素、堿性磷酸酶、國際標準化比值顯著升高,需提前終止治療;ALT升高小于10倍,且無癥狀者,密切監(jiān)測,每2周復查一次,如果ALT水平持續(xù)升高,需提前終止治療。

使用DAAs治療,特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物,如果可能的話,HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥,或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥,具體的處理流程可參見《丙型肝炎直接抗病毒藥物應(yīng)用中的藥物相互作用管理專家共識》[92]。為盡量避免藥物不良反應(yīng)及DDI,在相同療程可獲得相似的SVR率時,2種DAAs藥物的聯(lián)合用藥優(yōu)于3種DAAs聯(lián)合用藥。

育齡期婦女和/或其男性性伴侶在使用 RBV時,必須在用藥時以及停藥后6個月內(nèi)采用有效的避孕措施。

20 隨訪

1.對于未治療或治療失敗的患者：對于因某種原因未進行抗病毒治療者,應(yīng)該明確未治療的原因,以及未治療原因?qū)τ诒透窝准膊∵M展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài),首先治療對于總體生存影響最重要的疾病,積極治療禁忌證和并發(fā)疾病,尋找抗病毒治療時機。如果確實目前不能治療,推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復查,評價一次肝纖維化的進展情況;對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者,推薦每6個月復查一次腹部US和血清甲胎蛋白。

對于既往抗病毒治療失敗者,應(yīng)該明確既往治療的方案、治療失敗的臨床類型(無應(yīng)答、復發(fā)或突破)、有無肝硬化,根據(jù)藥物可及性和DAAs的靶點不同,選擇無交叉靶點的DAAs組合方案。并推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復查一次,評價肝纖維化的進展情況;對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者,推薦每6個月復查一次腹部US和血清甲胎蛋白。每年復查一次胃鏡,觀察食管胃底靜脈曲張情況。

2.進展期肝纖維化和肝硬化患者的監(jiān)測和管理：對于進展期肝纖維化和肝硬化患者,無論抗病毒治療是否獲得SVR,均應(yīng)該每6個月復查一次腹部US和血清甲胎蛋白,篩查HCC的發(fā)生。每年復查一次胃鏡,觀察食管胃底靜脈曲張情況[93]。

推薦意見26：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血液學、生物化學和HCV RNA,以及不良反應(yīng)等。建議基線、治療4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12周評估肝腎功能、HCV RNA。未治療或治療失敗的患者,以無創(chuàng)診斷方式每年復查一次、評價肝纖維化的進展情況。對于有進展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者,無論是否獲得SVR,每3～6個月復查一次腹部超聲和甲胎蛋白(B1)。

12 尚待研究和解決的臨床問題

1.研究DAAs治療我國少見HCV基因型患者的療效及治療方案;

2.制訂不同級別醫(yī)院丙型肝炎患者轉(zhuǎn)診流程和臨床路徑;

3.慢性丙型肝炎進展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預警作用的生物學標志物的研究;

4.研究DAAs治療慢性丙型肝炎獲得SVR后的長期有效性和安全性;

5.DAAs治療丙型肝炎肝硬化及失代償期患者,獲得SVR后改善疾病并發(fā)癥及預后研究;

6.研究DAAs治療對預防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長期影響;

7.DAAs的藥物相互作用,特別需要關(guān)注DAAs與中草藥相互作用的問題;

8.研究 DAAs治療特殊人群的有效性和安全性;

9.DAAs治療丙型肝炎的衛(wèi)生經(jīng)濟學研究,探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑。

10.研究適合我國國情的更多發(fā)現(xiàn)HCV感染者、提高診斷率及治療率的模式。

編寫組專家(按姓氏筆畫排序)：

王貴強 王 艷 王福生 尤 紅 寧 琴

任 紅 莊 輝 李太生 李蘭娟 李 杰

張文宏 張欣欣 陸倫根 陳 煜 鄭素軍

孟慶華 趙 鴻 南月敏 段鐘平 侯金林

饒慧瑛 賈繼東 徐小元 翁心華 唐 紅

崔富強 彭 劼 斯崇文 韓 英 謝 青

竇曉光 魏 來

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會的全體委員完成了函審并對本版指南提出了富有建設(shè)性的意見和建議,多位同仁也對本版指南提出了寶貴的建議,在此特別致謝!