王淙玉 王 琳 楊 芾 楊 鵬 劉富強(qiáng) 王軍奎

高血壓是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，也是全球疾病負(fù)擔(dān)中最重要的危險因素。 全球每年大約有1 700 萬人死于心血管疾病，約占總死亡人數(shù)的1/3，在這些死于心血管疾病的人中，有940 萬人死于高血壓并發(fā)癥。 高血壓導(dǎo)致至少45%的心臟病死亡和51%的腦卒中死亡。 到2025 年，全球高血壓患者總數(shù)預(yù)計將增加到15.6 億。 因此，如何早期預(yù)防和治療高血壓，開辟基于機(jī)制的新的治療策略，尋找藥物治療的有效靶點(diǎn)，成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。 近年來，大量研究結(jié)果表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過影響機(jī)體的代謝、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)等，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[1]。 本文就腸道菌群參與高血壓形成機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探討未來高血壓治療中腸道菌群作為潛在新靶點(diǎn)的可能性。

1.腸道菌群的概況

我們的身體是由細(xì)胞和所有共生微生物構(gòu)成的“超級生物體”，是個非常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)[2]。 成人體內(nèi)的細(xì)菌(3.8×1013)數(shù)量約為細(xì)胞(3.0×1013)的1.3 倍[3]，其攜帶的基因比我們自己的基因組多150 倍[4]，它們與人體自身基因共同作用，影響著人體的免疫、營養(yǎng)和代謝過程。 在人體的腸道、皮膚、呼吸道、生殖道等與環(huán)境接觸的部位均有一定數(shù)量的菌群定植。 但人體內(nèi)細(xì)菌數(shù)目最多、最復(fù)雜的定殖環(huán)境當(dāng)屬腸道，據(jù)估計大約有150 g 的微生物定殖于此[5]，構(gòu)成了人體的腸道菌群。 腸道菌群由種類不同、數(shù)量龐大的微生物群體組成，它們從出生開始建立，彼此相互聯(lián)系，并與宿主細(xì)胞之間不斷進(jìn)行信息交換，在消化、維持和增強(qiáng)腸道屏障、免疫防御、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)、營養(yǎng)和代謝等多個方面起著至關(guān)重要的作用，因此有學(xué)者將它比喻為人體內(nèi)部的“微生物器官”[6]?？偟膩碚f，腸道菌群對機(jī)體的整體健康起著基礎(chǔ)性的作用，其與機(jī)體之間的平衡一旦被破壞，即腸道菌群失調(diào)，必然會影響多種疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.腸道菌群參與高血壓的相關(guān)性

Yang 等[7]研究了，自發(fā)性高血壓大鼠、AngII 誘發(fā)高血壓大鼠以及一小群高血壓患者糞便中微生物的變化，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，它們的腸道微生物豐富度、多樣性和均勻度顯著下降，F(xiàn)irmicutes / Bacteroidetes 比率增加，同時也發(fā)現(xiàn)無菌小鼠在AngII 存在下不會發(fā)生高血壓和血管功能障礙，以及口服米諾環(huán)素能夠調(diào)節(jié)AngII 誘發(fā)高血壓大鼠的血壓。李靜等[8]對56 例高血壓患者、99 例新診斷或未治療的原發(fā)性高血壓患者和41 例健康對照組成員的糞便樣品進(jìn)行了全面的宏基因組及代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)高血壓前期患者和高血壓患者的腸道菌群比健康對照組具有較低的基因豐富度。他們還發(fā)現(xiàn)從高血壓受試者到無菌小鼠的糞便移植可導(dǎo)致無菌小鼠的血壓顯著增加。 Sun 等[9]調(diào)查了中青年人冠狀動脈危險因素研究(coronary artery risk development in young adults，CARDIA)中529 名參與者的腸道微生物多樣性測量及分類組成與血壓之間的橫斷面關(guān)聯(lián)，認(rèn)為腸道菌群多樣性與高血壓呈負(fù)相關(guān)，這是第一個基于人群的有關(guān)腸道菌群與高血壓相關(guān)性的隊列研究。

3.腸道菌群作用于高血壓的機(jī)制

高血壓的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，目前認(rèn)為是在一定遺傳易感性基礎(chǔ)上多系統(tǒng)、多因素綜合作用的結(jié)果，包括交感神經(jīng)系統(tǒng) 活 性 亢 進(jìn)， 腎 素-血 管 緊 張 素-醛 固 酮 系 統(tǒng)(reninangiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，鈉過多，以及免疫功能異常，內(nèi)皮功能障礙等的影響。 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過如下相關(guān)機(jī)制參與了血壓的調(diào)節(jié)。

(1) 腸道菌群與中樞血壓調(diào)控 血壓受中樞調(diào)節(jié)的機(jī)制十分復(fù)雜，心血管中樞分布在脊髓到大腦皮層的各個水平，在整體情況下，主要是依靠中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的整合作用并通過自主神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)血壓的。 而“腦腸-軸”的概念最早由哥倫比亞大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家邁克·格爾松教授提出，即由神經(jīng)系統(tǒng)、腸道、腸道菌群共同配合，形成的人體“第二大腦”。 腦腸-軸是胃腸道功能和CNS進(jìn)行相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸，而腸道菌群的代謝產(chǎn)物以及由腸道菌群直接或間接產(chǎn)生的各種神經(jīng)遞質(zhì)則構(gòu)成了其發(fā)揮雙向調(diào)控的物質(zhì)基礎(chǔ)[10]，可被稱為“菌群-腸-腦軸”。

1) 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)作用于短鏈脂肪酸受體 SCFAs 是胃腸道中發(fā)酵膳食纖維的細(xì)菌產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物[11]，其中乙、丙、丁酸占據(jù)總量的80%，也是目前研究最廣泛的三種脂肪酸。 了解高血壓中宿主-微生物群相互作用的一個進(jìn)步是確認(rèn)了腎臟和血管中存在特定的短鏈脂肪酸受體。 Natarajan 等[12]證明了G-蛋白偶聯(lián)受體41(G-protein coupled receptor 41，Gpr41)在血管內(nèi)皮中表達(dá)，SCFAs 通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮Gpr41 降低血壓，與野生型小鼠相比，Gpr41 基因敲除小鼠呈現(xiàn)收縮期高血壓。 GPR-41 也被發(fā)現(xiàn)存在于交感神經(jīng)節(jié)上，SFCAs 可以通過作用于交感神經(jīng)節(jié)上表達(dá)的受體直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)[13]，從而參與血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制。 另一種受體(在小鼠中被稱為Olfr78，在人類中被稱為OR51E2)被發(fā)現(xiàn)定位于腎傳入小動脈和外周血管系統(tǒng)中的血管平滑肌細(xì)胞[14]。 丙酸鹽作用于Olfr78 引起腎小球旁器分泌腎素，導(dǎo)致血壓升高[12]。 同樣，Olfr78 基因敲除小鼠在體內(nèi)注入丙酸鹽后表現(xiàn)為低血壓[14]。 綜上所述，SCFAs 作用于Gpr41 和Olfr78 分別產(chǎn)生了降低血壓和升高血壓兩種相反的生理作用，這兩種彼此平衡以避免血壓的劇烈波動。

丁酸鹽還能夠通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過血腦屏障[15]，這表明它有直接作用于中樞的可能性。 最近一項(xiàng)研究證明了下丘腦室旁核中SCFAs 受體的存在，通過側(cè)腦室內(nèi)注射丁酸鹽可以顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠和正常血壓對照組大鼠的血壓[16]。

SCFAs 受體Olfr78、GPR-43 以及GPR-41 也被發(fā)現(xiàn)存在于交感神經(jīng)節(jié)上，SFCAs 可以通過作用于交感神經(jīng)節(jié)上表達(dá)的受體直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)[17]，并可能通過迷走神經(jīng)上表達(dá)的受體影響腸道的神經(jīng)反饋，從而參與血壓的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制[18]。

2)血清素(5-HT)的釋放 腸道菌群及其代謝物(尤其是SCFAs)在腸腔中的積累，促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞產(chǎn)生5-HT 增加。 腸道中的5-HT 能夠通過5-HT 受體調(diào)節(jié)腸道迷走神經(jīng)傳入的活性，抑制迷走神經(jīng)腸-腦神經(jīng)軸，而5-HT 釋放到循環(huán)中會影響脈管系統(tǒng)引起血管收縮。 此外，循環(huán)5-HT 可以通過血液循環(huán)到達(dá)大腦的心臟調(diào)節(jié)區(qū)域，并穿過血腦屏障。增加的腸道交感神經(jīng)系統(tǒng)活動與減弱的迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)共同驅(qū)動腸-腦心臟調(diào)節(jié)區(qū)域，有助于高血壓的持續(xù)存在[18]。

3)硫化氫(H2S) H2S 已被證明參與許多生物系統(tǒng)中的生物信號傳導(dǎo)，還具有心臟保護(hù)，促血管生成和細(xì)胞保護(hù)作用，并且H2S 穩(wěn)態(tài)的紊亂被認(rèn)為與心血管疾病和代謝疾病的病因相關(guān)[19]。 硫酸鹽還原菌(SRB)在哺乳動物的體內(nèi)普遍存在，結(jié)腸微生物群代表了體內(nèi)H2S 的最大來源。 腸源性H2S 穿過腸血屏障，以心臟和血管為目標(biāo)，還可刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)的感覺纖維，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)投射到控制循環(huán)系統(tǒng)的大腦中樞，參與血壓的調(diào)節(jié)[19]。

(2) 腸道菌群參與免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng) 全身免疫系統(tǒng)失調(diào)是高血壓動物模型和人體中高血壓的標(biāo)志性變化，血壓相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)炎癥已在高血壓動物模型中得到證實(shí)[20]。 大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究也已確定全身炎癥和高血壓之間的聯(lián)系[21]，固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)促進(jìn)單核細(xì)胞、T細(xì)胞活化，滲入腎臟和血管周圍空間并釋放炎癥因子，造成腎臟和血管功能障礙以及上調(diào)的交感神經(jīng)活動，從而進(jìn)一步導(dǎo)致血壓升高[22]。 而腸道是體內(nèi)最大的免疫器官，腸道微生物群通過不同機(jī)制影響免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)來調(diào)控血壓。

1) 短鏈脂肪酸影響腸道屏障 腸上皮，粘膜和緊密連接蛋白共同構(gòu)成了腸道物理屏障，限制病原體和有害分子進(jìn)入體循環(huán)。 腸道菌群失調(diào)通過消耗粘液導(dǎo)致上皮完整性的喪失，從而造成管腔和鄰近血管之間不受控制的滲透性[23]，誘導(dǎo)全身炎癥，參與高血壓的發(fā)病機(jī)制。 自發(fā)性高血壓大鼠腸道生態(tài)失調(diào)的特征在于產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸鹽的細(xì)菌較正常血壓對照組大鼠減少[24]。 已有研究表明，SCFAs 除了向腸上皮和外周組織提供能量之外，還可通過激活Gpr43 促進(jìn)腸上皮完整性并助于修復(fù)損傷的上皮[25]。 Kim 等[26]發(fā)現(xiàn)給予AngII 誘發(fā)的高血壓小鼠組丁酸鹽治療，可降低平均動脈壓并逆轉(zhuǎn)微生物失調(diào)及腸屏障功能障礙。 腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)粘膜屏障和免疫機(jī)制發(fā)揮局部保護(hù)作用來促進(jìn)宿主健康。

2) 高鹽飲食 大量證據(jù)表明，高鹽飲食是血壓升高的重要原因之一[27]，過量的鹽可能通過作用于腸道微生物組而促進(jìn)炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生[28]。 Wilck 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂高鹽飼料會消耗小鼠腸道乳酸桿菌，這種細(xì)菌被證實(shí)具有免疫調(diào)節(jié)特性，可促進(jìn)TH17 細(xì)胞的形成，加重腦炎和高血壓。 而聯(lián)合鼠乳桿菌治療可以緩解這些動物的高血壓，在人類中，高鹽飲食的14 天挑戰(zhàn)增加了血壓和循環(huán)中的促炎性細(xì)胞，同時發(fā)現(xiàn)糞便里乳酸桿菌的種類也減少了。 Jane 等[29]為了確定高鹽飲食是否與人類的生態(tài)失調(diào)和伴隨的血壓升高有關(guān)，分析了正常和高鈉飲食受試者以及喂食正常鹽飲食和高鹽飲食小鼠的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)高鹽飲食增加Firmicutes 細(xì)菌的腸道定植，導(dǎo)致Firmicutes / Bacteroidetes比例的升高。 據(jù)報道，該比例在肥胖和代謝綜合征的實(shí)驗(yàn)動物和人類受試者中也均有增加[30]。 在Firmicutes 門的成員中，高鹽富集的細(xì)菌主要為Lachnospiraceae 科，屬于梭菌目和梭菌綱，這個細(xì)菌家族與肥胖和糖尿病有關(guān)[31]。 同時，在老鼠和人類的腸道中，還發(fā)現(xiàn)高鹽飲食導(dǎo)致普雷沃菌(prevotella spp)的定植，此菌與慢性炎癥相關(guān)，上訴疾病都是高血壓和心血管疾病的重要危險因素。

3) 氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL) ①除調(diào)節(jié)各種受體外，腸道菌群失調(diào)還通過Ox-LDL 介導(dǎo)的血管收縮而導(dǎo)致高血壓。 菌群失調(diào)具有促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的潛力并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致較高水平的Ox-LDL 產(chǎn)生。 血管舒張劑NO 由NO 合成酶作用于L-精氨酸形成，Ox-LDL 通過抑制NO 合酶的從而降減少NO 的產(chǎn)生來降低血管舒張程度，導(dǎo)致高血壓[32]。 ②Ox-LDL 還可刺激內(nèi)皮素-1 的產(chǎn)生增加，不過內(nèi)皮素-1 在血管上的活性與Ox-LDL 濃度有關(guān)。 低濃度時，內(nèi)皮素-1 是血管擴(kuò)張劑，通過激活內(nèi)皮素受體B 促進(jìn)NO 的釋放從而促進(jìn)血管舒張。 然而當(dāng)Ox-LDL 積累表現(xiàn)為高濃度時，會刺激較多的內(nèi)皮素-1 產(chǎn)生，作用于內(nèi)皮受素體A 而誘導(dǎo)血管收縮，產(chǎn)生高血壓作用[32]。

3) 氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO) 人體內(nèi)的TMAO 主要是以卵磷脂、肉堿、膽堿等為原料，在腸道菌群的作用下生成三甲胺(TMA)，TMA 經(jīng)過門靜脈流入肝臟，被黃素單加氧酶活化成TMAO。 研究發(fā)現(xiàn)TMAO 加重小鼠心力衰竭，通過調(diào)節(jié)膽固醇和固醇代謝在動脈粥樣硬化的發(fā)展中發(fā)揮作用[33]。 Marcin 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)注射TMAO 的SD大鼠未出現(xiàn)血壓升高，但當(dāng)與低劑量的血管緊張素II 聯(lián)用時可延長血管緊張素II 的高血壓效應(yīng)。 但TMAO 與高血壓的直接關(guān)系仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

4.展望

在很短的時間內(nèi)，關(guān)于腸道微生物群在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用有了令人興奮和迅速的進(jìn)步。 菌群失調(diào)的治療可以作為傳統(tǒng)降壓治療方法的補(bǔ)充。 一項(xiàng)薈萃分析表明，當(dāng)食用多種益生菌、治療持續(xù)時間至少為8 周或每日食用量至少為1011個菌落形成單位時，它們可以適度降低血壓，在高血壓的情況下效果更大[35]。 此外，在高血壓模型中，宿主飲食中攝入纖維或補(bǔ)充纖維發(fā)酵產(chǎn)生的腸道代謝物可以調(diào)節(jié)血壓。 盡管益生菌，如乳酸桿菌的攝入，甚至糞便微生物群移植似乎是一個有吸引力的血壓替代療法，但目前尚不清楚它們是否會使患者受益。 因此，應(yīng)該詳細(xì)了解腸道微生物與血壓、種族等諸多因素的關(guān)系，全面了解益生菌在高血壓治療學(xué)的發(fā)病機(jī)制和治療中的作用。 總之，研究腸道菌群開辟了一種全新的方法來理解和治療高血壓，這一新興領(lǐng)域需要進(jìn)行更多的研究及大規(guī)模臨床試驗(yàn)。