韓 琦 馮 藝

（北京大學人民醫(yī)院1 麻醉科；2 麻醉科與疼痛醫(yī)學科，北京 100044）

隨著醫(yī)學的進步和醫(yī)療技術的不斷提高，全世界每年會實施超過2 億4 千萬臺的手術，并且這個數(shù)字還在逐年遞增[1]。隨著以有效的方法減少手術應激、降低疼痛與并發(fā)癥的發(fā)生率、加快功能康復、提高病人滿意度為核心的加速康復外科 (enhanced recovery after surgery, ERAS) 理念在多個學科中被越來越重視，越來越多的醫(yī)學工作者對疼痛這一影響病人加速康復的重要因素越來越關注[2]。盡管近些年來隨著對術后疼痛的認識不斷深入，預防和治療術后疼痛的方法不斷發(fā)展，但術后中到重度的急性疼痛發(fā)生率依然高達30%，其中10%～50%的病人會逐漸發(fā)展成為慢性疼痛[3]。術后急性疼痛可延長病人的住院時間、增加病人的醫(yī)療費用，還與心血管事件以及血栓相關性疾病等嚴重術后并發(fā)癥有密切聯(lián)系[2]；而術后慢性疼痛，除了嚴重影響病人的康復及生活質量，還會顯著增加抑郁、焦慮、失眠等疾病的發(fā)病率[4]，不僅給病人帶來了巨大的病痛折磨，還會造成了數(shù)以億計醫(yī)療支出和社會負擔[3,4]。據(jù)流行病學調查，僅美國每年就有超過1 億成年人受到慢性疼痛的困擾，每年因疼痛造成的直接（治療費用）和間接（生產力下降）經濟損失高達6500 億美元，遠遠超過其他任何疾病造成的經濟損失[5]。

在臨床實踐中，術后疼痛的強度和持續(xù)時間個體差異非常大，在接受了相同的術式之后某些病人鎮(zhèn)痛需要的血漿阿片類藥物濃度個體差異性很大，最高甚至可以超過預計的5 倍[6]，許多研究顯示，這與病人自身是否存在易發(fā)生術后劇烈疼痛的危險因素密切相關[7]?，F(xiàn)就關于術后急、慢性疼痛危險因素對已有研究展開綜述，通過梳理了急、慢性疼痛的危險因素，分析總結了急慢性疼痛危險因素的共性和個性，為臨床工作中早期識別急、慢性疼痛易感病人從而采取更有效手段預防嚴重急、慢性疼痛的發(fā)生提供指導，為揭示急、慢性疼痛發(fā)生發(fā)展機制提供更多研究思路。

一、急性疼痛的危險因素

1.人口學特征

人口學特征是在臨床中最先被關注可能與術后疼痛發(fā)生相關的因素，主要研究的相關及預測因素包括年齡、性別、BMI 等。

多項研究提示病人越年輕術后急性疼痛強度越大[2,8]。也有研究提示年齡與術后急性疼痛強度沒有相關性[9]，但是樣本量較小，統(tǒng)計效能低不能正確反映年齡與術后疼痛之間的相關性。女性術后疼痛更加明顯[2,7]，但也有研究提示術后急性疼痛評分與性別的相關性極其微弱[9]，隨后的研究證實這可能與女性在接受術后鎮(zhèn)痛時更容易發(fā)生不良反應有關[10]。接受阿片類藥物病人自控鎮(zhèn)痛治療的女性病人發(fā)生惡心嘔吐等不良事件的概率高于男性 (0.9%～1.1%比0.1%～0.3%)[10]，因而術后急性疼痛發(fā)生的性別差異其本質反映的是術后常用鎮(zhèn)痛措施在不同性別中不良反應發(fā)生之間的差異。身體質量指數(shù) (body mass index, BMI) 與術后急性疼痛密切相關，在接受椎管狹窄行椎管減壓手術的病人中，BMI越大術后中到重度急性疼痛危險越高 (P= 0.0027)[11]，這可能與脂肪組織中的抵抗素因子可調節(jié)炎性過程、雙向調節(jié)非特異性促炎因子有關[12]。術前吸煙的病人術后3 天疼痛強度更大 (Rs = 0.39,P= 0.02;R2= 0.201,P＜ 0.001)[13]。教育水平、ASA、種族等其他人口學因素都曾在不同研究中被研究過與術后急性疼痛的相關性[7]，但同一因素的相關研究樣本量與數(shù)量非常有限，因此這些因素是否與術后急性疼痛相關仍需更多研究證實。

2. 精神心理因素

可能對術后疼痛產生影響的精神心理因素主要可以分為三類：焦慮、抑郁以及對手術及術后疼痛的擔憂。焦慮是術后疼痛最有可能的危險因素 (R2= 0.074,P＜ 0.001)[7]。而在開放性腎切除術病人中，術前焦慮評分與術后早期 (12 h～24 h) 疼痛評分相關（R2= 0.239，P＜ 0.000），術前抑郁評分與術后疼痛并不相關 (P= 0.096)[14]。災難化與疼痛關聯(lián)性在所有精神壓力亞型中的平均效應規(guī)模最大[15]。術前疼痛災難評分與術后疼痛強度相關[7]，特別是在術后第二天到術后第四天(OR= 1.90-2.30)[8]。作者推測可能與術后48 h 后病人活動增加，病人對手術和疼痛的恐懼心理無法掩蓋有關[8,14]。

3. 術前疼痛與術前鎮(zhèn)痛

術前存在疼痛的病人術后更容易發(fā)生急性疼痛 (R2= 0.06，P＜ 0.05)，可能與術前有疼痛癥狀的病人的周圍痛覺感受器的敏感性增強，前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 和神經生長因子 (nerve growth factor, NGF)等炎癥介質的釋放增加了疼痛的傳入[8]。術前使用阿片類藥物的病人術后急性痛評分更高[15]。但術前減少阿片類藥物的使用，合理應用其他鎮(zhèn)痛藥物（如NAIDs 類）可以顯著減少病人術后疼痛(P= 0.007)[16]。

4. 手術因素

手術因素主要包括手術類型和手術時長兩個方面。

不同類型手術會造成不同程度的組織損傷，在綜合各種類型手術術后疼痛的研究中，與其他類型的手術相比，大關節(jié)骨科、胸科、開腹手術術后疼痛強度較高[16]。胸科手術由于肋間神經的卡壓和損傷，術后咳嗽、呼吸、發(fā)音均易引起疼痛[17]；骨科手術（特別是關節(jié)手術）則由于骨膜較其他組織的痛閾更低，易發(fā)生術后疼痛[16]。手術時間長短與術后疼痛關系尚存在爭議[2,18]。癌癥相關的手術除了手術時間長之外，手術的創(chuàng)傷也相對較大，因此術后疼痛是否與手術時長有關仍需更多相關研究。

5. 其他因素

術前骨折程度與術后疼痛強度相關[9,14]。與接受術中自體血回輸病人相比，接受異體血輸注病人更易發(fā)生術后中到重度急性疼痛 (P= 0.018)[11]。這可能與輸血激活炎癥反應，造成TNF-α 和白細胞介素6 等介質的高表達，進而介導組織損傷和炎癥級聯(lián)反應[19]，而炎癥反應與術后急性疼痛機制密切相關。

二、慢性疼痛的危險因素

術后新發(fā)慢性痛定義為：①術后新發(fā)；②術前不存在且與其他因素無關（如感染）；③持續(xù)至少3 個月[20]。慢性疼痛的持續(xù)時間超過正常組織恢復的時間，治療較困難，嚴重影響病人術后生活質量，被認定為重要術后并發(fā)癥[4]。因此早期對預測慢性疼痛發(fā)生的因素進行識別進而避免慢性疼痛發(fā)生就變得尤為重要。

許多研究都提示術后急性疼痛發(fā)生與術后慢性疼痛發(fā)生密切相關。例如接受正中開胸搭橋術的病人中，術后第一天靜息態(tài)數(shù)字評分法 (numerical rating scales, NRS) 評分是慢性胸骨疼痛最顯著的獨立預測因子 (OR= 2.60,P＜ 0.001)[21]；剖宮產術后24 h～48 h 靜脈鎮(zhèn)痛藥物使用劑量是術后3 個月發(fā)生持續(xù)性疼痛的獨立危險因素 (P= 0.000)[22]。但并不是所有的研究都提示術后慢性痛與術后急性痛必然相關[8]。慢性疼痛相關危險因素有許多與急性疼痛相關危險因素相似，但也有其獨特的相關危險因素。

1. 與急性疼痛相同的危險因素

（1）人口學特征：年輕、女性、BMI 大、術前吸煙（或曾經戒煙）的病人更容易發(fā)生慢性痛。

在對接受皮膚黑色素瘤切除手術病人進行52個月的隨訪后，研究者發(fā)現(xiàn)術后慢性疼痛的病人平均年齡明顯小于未發(fā)生慢性疼痛的病人[49.5 歲(SD15.4)vs.62.1 歲(SD15.6)][23]；另一項研究顯示年輕病人在接受相同術式后360 天內使用的阿片類藥物更多(IRR:1.40)[24]。在接受肩關節(jié)置換術的病人中，BMI 越高，術后阿片類藥物使用越多 (IRR:0.91)[24]。原因可能與肥胖病人手術難度更大，手術時間和術中組織損傷更多有關。女性病人更易發(fā)生慢性疼痛 (R2= 0.04,P＜ 0.05)[8]并且在術后181-360 天使用更多的阿片類藥物 (1.4vs.1.0, IRR:1.10)[24]。除此之外，術前吸煙、持續(xù)吸煙或曾經吸煙已戒煙的病人接受冠脈搭橋手術后發(fā)生術后慢性疼痛風險高(OR= 8.49,P= 0.020)[21]。吸煙影響術后慢性疼痛發(fā)生的原因可能是尼古丁和內源性阿片系統(tǒng)之間的相互作用[25]。

（2）術前心理認知因素：術前疼痛與手術災難化、術前焦慮抑郁均與術后慢性疼痛的發(fā)生相關。

在接受腹腔鏡婦科手術的病人中，術前疼痛災難化評分與術后慢性疼痛發(fā)生正相關 (R2= 0.407,P= 0.002)[26]；在接受各種不同類型手術病人中，術前對手術效果擔憂的病人術后慢性痛發(fā)生風險更高(R2= 0.10,P＜ 0.01)[8]；在接受膝關節(jié)置換術的病人中，對術后預期越好的病人術后慢性疼痛發(fā)生越少(P= 0.014)[27]。術前焦慮或抑郁的病人接受冠脈搭橋手術后易發(fā)生術后慢性疼痛 (OR= 1.11,P= 0.15;OR= 1.15,P= 0.07)[21]；術前服用用于臨床抗抑郁治療的帕羅西汀可以有效減少術后阿片類藥物用量、降低手術病人術后疼痛、有助于病人術后功能恢復[28]，從側面說明了術前焦慮抑郁是術后慢性疼痛發(fā)生的相關因素。

（3）術前疼痛與術前鎮(zhèn)痛：術前存在慢性盆腔痛的病人在接受腹腔鏡手術后易發(fā)生慢性疼痛 (R2= 0.353,P＜ 0.001)[26]，術前手術部位已存在疼痛的病人術后更容易發(fā)生慢性疼痛[4]。術前存在慢性痛的病人在接受擇期肩關節(jié)手術術后271～360天后使用更多的阿片類藥物 (IRR:1.38) 說明術前存在慢性痛病人在術后271～360 天更容易發(fā)生慢性疼痛[24]。術前3～6 月即開始使用阿片類藥物的病人在接受脊柱手術后使用阿片類藥物的時間比術前不使用阿片類藥物的病人有明顯的延長 (RR= 4.004;P= 0.0014)[29]，說明術前使用阿片類藥物的病人術后易發(fā)生慢性疼痛，從而增加阿片類藥物使用時間。

（4）手術類型：與急性痛相似，截肢、胸科、乳腺、大關節(jié)置換手術等對神經損傷風險較高的手術更易發(fā)生中到重度的慢性疼痛(5%～25%)[20]。在胸科手術中，3%～15%病人會由于肋間神經的損傷造成運動后神經疼痛為主的中到重度慢性疼痛[17]；而大關節(jié)置換術后（膝、髖關節(jié)置換術后）15%～19%病人報告中到重度慢性疼痛[20]。

2. 慢性痛特有相關因素

（1）疼痛異感：疼痛異感包括感覺異常和痛覺敏化。術前存在感覺異常與術后發(fā)生持續(xù)性疼痛密切相關(OR= 9.3)[23]。有研究者將術前將100 g 重物置于病人腹部中央發(fā)生疼痛者定義為痛覺敏化，隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)痛覺敏化病人術后慢性疼痛發(fā)生率比不存在痛覺敏化的病人高(P= 0.01)[26]。然而，術后急性痛期（術后1 周之內）的痛覺敏化并不能預測慢性疼痛的發(fā)生 (P= 0.360)[21]。

（2）麻醉相關因素：與急性痛不同，麻醉方式及麻醉藥物選擇是慢性疼痛的發(fā)生的相關因素。同樣是接受剖宮產手術，全麻下接受手術的病人比椎管內麻醉下更易發(fā)生術后慢性疼痛[22]。而在心臟手術中，術中大量瑞芬太尼輸注 (0.14～0.26 microg/kg/min) 的病人比通過術前實施椎管內阻滯減少術中瑞芬太尼使用量(＜ 0.12 microg/kg/min)的病人術后發(fā)生慢性疼痛風險更高 (RR = 2.7～4.2)[30]。

（3）其他手術因素：若干研究都提示急診手術的術后慢性疼痛發(fā)生率較常規(guī)手術高[17]，這與急診手術病人術前生理和心理準備都不充分有關。除此之外，手術時間越長，術后發(fā)生慢性痛的風險越高[18]。

三、疼痛發(fā)生的客觀危險因素指標

1.條件疼痛調節(jié) (conditioned pain modulation, CPM)

CPM 是一種急性疼痛誘導的內源性鎮(zhèn)痛機制，其強度在術前預測術后慢性疼痛發(fā)生的可能性。2015 年Peters 等對大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)CPM 預測術后慢性痛可能的機制與內源性去甲腎上腺素能受體有關：主要與去甲腎上腺素能受體在術后痛覺敏化的恢復時間過程中的重要作用有關[31]。術前CPM低的病人接受胸部或腹部手術，術后慢性疼痛發(fā)生率高[27]。

2.心率變異指數(shù) (heart rate variability, HRV)

疼痛主要有三種類型：傷害性、炎癥性和神經性，均是由周圍和中樞神經系統(tǒng)通過傳導、傳遞、條件、感知和敏化過程來調控的[32]。疼痛的感知可以被很多因素調節(jié)，比如自主神經系統(tǒng)和激素。迷走神經和交感神經系統(tǒng)通過改變連續(xù)的心跳時間 (R-R) 間隔來調節(jié)心率變異性 (HRV) 的某些組成部分，這些變化可以從心電圖中獲得[33]。歸一化高頻（HRV 高頻分量的功率除以HRV 總功率）和低頻排列熵（HRV 低頻分量的排列熵）與疼痛評分負相關[34]。在對局部麻醉下接受血管外科手術病人進行研究發(fā)現(xiàn)術前HRV 分析可以準確預測49 歲以上男性和絕經后女性術中疼痛[35]。臨床上關于HRV 的研究非常有限，有待大規(guī)模臨床試驗驗證其是否可以預測術后急、慢性疼痛。

3.腦電圖 (electroencephalograph, EEG)

神經生理學研究中使用動作相關電位 (ERPs) 來揭示神經活動時間太短，無法模擬真實臨床疼痛體驗，因此神經生物科學家普遍認為應選用連續(xù)腦電圖進行相關研究[36]。峰值阿爾法頻率 (peak alpha frequency, PAF) 被認為是一種穩(wěn)定的測量方法，隨著認知過程、注意力需求和覺醒而增加[37]。在對健康志愿者進行研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下PAF 具有固定疼痛調節(jié)性，可以預測個體對長時間疼痛的反應性，從而揭示了PAF 在疼痛研究和臨床疼痛表征方面的潛力[38]。

四、總結

在眾多危險因素當中，某些因素是無法改變的，如年齡、性別、BMI、擬接受胸科或大關節(jié)手術，對于具有這些相關危險因素的病人，我們應當給予關注并采取積極鎮(zhèn)痛措施減少術后急性疼痛的發(fā)生。對于可以干預的危險因素，則應該積極采取措施盡量減少其對急、慢性疼痛的影響。例如自體血回輸代替異體血輸注減少急性疼痛的發(fā)生；通過選擇區(qū)域阻滯減少瑞芬太尼輸注、積極控制急性疼痛減少慢性疼痛的發(fā)生；而術前積極心理疏導緩解病人緊張焦慮情緒、鼓勵病人戒煙、使用非阿片類藥物減少或避免阿片類藥物用量、術中盡可能減少手術時間則可以同時減少急、慢性疼痛的發(fā)生。

近年來，隨著疼痛機制的研究越發(fā)深入，疼痛學與神經生物學交叉學科的發(fā)展突飛猛進，關于客觀、穩(wěn)定疼痛預測指標的相關研究逐漸出現(xiàn)并且得到越來越多的關注。除了傳統(tǒng)臨床觀察研究及流行病調查研究之外，分子生物學、神經生物學等常用的研究方法也被越來越多的應用，為疼痛相關因素影響術后急、慢性疼痛發(fā)生發(fā)展的機制提供了客觀依據(jù)。然而這些研究通常樣本量較小、僅限于實驗室，研究對象僅限于動物或健康志愿者，缺乏臨床真實世界研究驗證，其研究結果是否有臨床醫(yī)學價值仍有待商榷。因此，未來還需要更多相關研究來提供客觀指標早期識別具有易發(fā)生急、慢性疼痛相關因素的病人，為術后急、慢性疼痛的預防和管理提供更加客觀和有針對性的指導。