劉志超 王振興 高晟瑋 王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動(dòng)脈血栓形成的心肌梗死屬于同一種病理狀態(tài)，因此被納入急性冠脈綜合征（ACS）范疇[1]。同時(shí)，臨床環(huán)境中的初始診斷、管理決策、預(yù)后治療發(fā)生了很大變化；相較于抗凝、擴(kuò)冠、心肌保護(hù)的常規(guī)治療，ACCF/AHA指南[2]中提出了對(duì)心絞痛的二級(jí)預(yù)防并強(qiáng)調(diào)院前急救的重要性。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)所提倡的精準(zhǔn)醫(yī)療與二級(jí)預(yù)防，與中醫(yī)“治未病”理念不謀而合，要真正達(dá)到“未病先防，已病防變”，需要依靠更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床。冠心病不穩(wěn)定型心絞痛根據(jù)其證候表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”范疇。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的已上市的中成藥麝香保心丸，具有活血散瘀、理氣化痰之功效。大量藥代動(dòng)力學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)麝香保心丸具有擴(kuò)冠、心肌保護(hù)作用，但循證證據(jù)屬于低級(jí)證據(jù)。因此，本文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)麝香保心丸的RCT進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)其療效性，同時(shí)為中藥治療和預(yù)防冠心病不穩(wěn)定型心絞痛提供有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）研究類型：麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)臨床研究。（2）研究對(duì)象：符合冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，樣本量、年齡、性別均不限；臨床明確診斷。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西藥，包括口服抗凝藥、硝酸酯類、CCB類藥物等；試驗(yàn)組采用麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合常規(guī)藥物治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：至少采用下列1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，包括ECG（心電圖）改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間以及整體療效。2）排除標(biāo)準(zhǔn)。非RCT研究；系統(tǒng)綜述；會(huì)議論文；動(dòng)物、細(xì)胞試驗(yàn)及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；干預(yù)措施為其他藥物的研究或?yàn)槎喾N中（成）藥聯(lián)用的研究；對(duì)照措施為非常規(guī)治療的研究；數(shù)據(jù)資料報(bào)告缺失的研究。

1.2 檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBMdisc）、PubMed、Cochrane數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年12月發(fā)表的關(guān)于麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究。中文檢索詞“麝香保心丸”“不穩(wěn)定型心絞痛”。英文檢索詞“SheXiangBaoXin”“unstable angina pectoris”，采用主題詞檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

本研究由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和提取。通過NoteExpress、EndNote查找重復(fù)文獻(xiàn)，并進(jìn)行手工查重；閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。而后對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧通過咨詢第三方解決。提取內(nèi)容包括：受試者一般信息、干預(yù)/對(duì)照措施及其療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究者分別采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3進(jìn)行評(píng)估，通過隨機(jī)方法、是否分配隱藏，單、雙盲，完整性，選擇性報(bào)道，其他偏倚評(píng)價(jià)研究質(zhì)量。對(duì)于RCT的每一個(gè)條目，方法運(yùn)用正確為低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk），方法運(yùn)用描述不清楚為不明風(fēng)險(xiǎn)（Unclear risk），方法運(yùn)用不正確或未使用為高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）。研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過第三位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，二分類資料與連續(xù)變量資料分別采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度（RR）和加權(quán)均方差（WMD）作為效應(yīng)量，當(dāng)可能存在不同測(cè)量方法或不同單位時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量，均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。必要時(shí)行敏感性分析或亞組分析；當(dāng)敏感性分析或亞組分析仍不能使研究達(dá)到同質(zhì)時(shí)，直接采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚情況采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)758篇，經(jīng)逐層篩選剔除文獻(xiàn)后，最終納入37個(gè)RCT研究[4-40]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。本次研究納入37個(gè)RCT，總計(jì)不穩(wěn)定型心絞痛患者4 104例，其中試驗(yàn)組2 081例，對(duì)照組2 023例。全部RCT研究的對(duì)照組為常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療作為干預(yù)措施，療程14 d至1年。結(jié)局指標(biāo)中21篇文獻(xiàn)采用心電圖改變情況作為結(jié)局指標(biāo)，11篇以心絞痛發(fā)作頻數(shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，5篇以心絞痛持續(xù)時(shí)間作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，36篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了整體療效情況。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的37個(gè)RCT中均提及隨機(jī)分組，僅4個(gè)RCT[24，36-37，40]說明了采用的隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表、拋硬幣、計(jì)算機(jī)隨機(jī)），其余未具體說明分組方法；有1個(gè)RCT[8]使用單盲法，1個(gè)RCT[40]使用雙盲法，其余文獻(xiàn)均未具體說明設(shè)盲對(duì)象及手段，或未描述盲法；所有RCT均提及分配隱藏。各研究不排除出現(xiàn)各種偏倚可能；未做意向性分析，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，結(jié)果報(bào)告需謹(jǐn)慎。文獻(xiàn)質(zhì)量見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心電圖改善評(píng)價(jià) 見圖3。結(jié)果示共有21個(gè)RCT將ECG作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)（P＞0.05，I2=0%），提示低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示麝香保心丸可以改善患者心絞痛，心電圖改變顯著，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）[RR＝1.26，95%CI（1.20，1.32）]。

圖3 心電圖改善森林圖

2.4.2 心絞痛發(fā)作次數(shù)評(píng)價(jià) 見圖4。結(jié)果示共有11個(gè)RCT將心絞痛發(fā)作次數(shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=97%），提示異質(zhì)性較高；采用敏感性分析，經(jīng)過逐篇分析，分析可能與受試者主觀偏倚、記錄方法欠可靠、評(píng)價(jià)體系不完善相關(guān)。因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，考慮到各研究存在方法及單位差異，效應(yīng)量采用SMD，結(jié)果顯示麝香保心丸可以減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[SMD=-2.00，95%CI（-2.78，-1.21）]。

圖4 心絞痛發(fā)作次數(shù)森林圖

2.4.3 心絞痛持續(xù)時(shí)間評(píng)價(jià) 見圖5。結(jié)果示共有5篇RCT將心絞痛持續(xù)時(shí)間作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.01，I2=98%），提示高度異質(zhì)性，分析可能與受試者主觀偏倚、方法學(xué)欠可靠相關(guān)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一篩查文獻(xiàn)，提示結(jié)果較穩(wěn)健，效應(yīng)量采用SMD。綜上，麝香保心丸可以減少心絞痛持續(xù)時(shí)間，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[SMD＝-2.42，95%CI（-3.78，-1.06）]。

圖5 心絞痛持續(xù)時(shí)間森林圖

2.4.4 心絞痛整體改善有效率評(píng)價(jià) 見圖6。結(jié)果示共有36個(gè)RCT將心絞痛癥狀改善有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)（P＞0.05，I2=28%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，提示結(jié)果較穩(wěn)健。綜上，麝香保心丸可以改善心絞痛癥狀，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[RR＝1.20，95%CI（1.17，1.23）]。

圖6 心絞痛改善有效率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，36個(gè)RCT研究評(píng)價(jià)了麝香保心丸改善心絞痛療效情況，運(yùn)用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。圖7中可以看出漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

JCS急性冠脈綜合征指南中指出[41]：除對(duì)糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖和吸煙等典型冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素的管理外，生活方式的改善和改變是ACS預(yù)防的關(guān)鍵目標(biāo)；同時(shí)在醫(yī)療環(huán)境中，不應(yīng)完全拘泥指南，應(yīng)考慮到指導(dǎo)方針?biāo)槍?duì)的患者以及患者個(gè)體之間的差異，并指出最適合患者個(gè)體的治療方法，有助于提高對(duì)患者的診斷和治療。不穩(wěn)定型心絞痛的病因與寒邪內(nèi)侵、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷、年邁體虛等因素有關(guān)；現(xiàn)有的中醫(yī)指南[42]提出對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的治療推薦使用的中成藥麝香保心丸，對(duì)控制患者的心絞痛發(fā)作時(shí)間和次數(shù)，改善有患者生存質(zhì)量有一定作用，但是否能緩解不穩(wěn)定型心絞痛還未達(dá)成共識(shí)。本研究主要從循證醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明麝香保心丸確實(shí)能夠改善不穩(wěn)定型心絞痛，推薦臨床配合常規(guī)西藥應(yīng)用。

從方法學(xué)角度分析，本研究所納入RCT文獻(xiàn)普遍未對(duì)隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施等進(jìn)行詳細(xì)描述，從真實(shí)世界研究角度上產(chǎn)生了一定的偏倚，影響了文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)；部分RCT樣本量、用藥周期偏少，結(jié)局指標(biāo)可信度較低，最終使得研究證據(jù)等級(jí)不高。本研究同時(shí)提醒臨床科研人員應(yīng)嚴(yán)格遵從臨床流行病學(xué)PICOS原則，詳細(xì)報(bào)告試驗(yàn)中病例的退出/脫落情況，并應(yīng)加強(qiáng)隨訪報(bào)告長(zhǎng)期觀察的重要臨床結(jié)局。這將對(duì)指導(dǎo)不穩(wěn)定型冠心病的預(yù)防及治療有重要意義。