秦明陽 梁芙茹
(1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 內(nèi)蒙包頭 014040;2 包頭市中心醫(yī)院 內(nèi)蒙包頭 014040)
在AD 病程中,葡萄糖代謝功能失調(diào)是一個重要的中間環(huán)節(jié)。葡萄糖是大腦代謝活動的主要能量來源,它需要胰島素的調(diào)節(jié)來達(dá)到最佳的細(xì)胞利用率。經(jīng)過不斷的探索,研究人員們發(fā)現(xiàn)AD 患者腦中存在胰島素抵抗;同時,2型糖尿?。═2DM)其中的一個關(guān)鍵病理變化也是胰島素抵抗,由此推斷,T2DM 可能是促使AD 發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。
胰島素是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的葡萄糖調(diào)節(jié)激素,并作用于胰島素受體(IR)。胰島素調(diào)節(jié)體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)突觸可塑性和認(rèn)知,并參與衰老相關(guān)的神經(jīng)變性。目前可以確定的是,胰島素抵抗或胰島素缺乏可以與Aβ 的產(chǎn)生和tau 蛋白磷酸化相互作用,上述的每種原因都可導(dǎo)致AD 的發(fā)作和發(fā)展。
已經(jīng)有研究證實,非糖尿病或糖耐量異常的患者血糖水平的持續(xù)升高與隨年齡增長的記憶障礙有關(guān)。胰島素參與與AD 相關(guān)的大腦的多種復(fù)雜機制,高血糖或高胰島素血癥可以導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,進(jìn)而發(fā)展為神經(jīng)退行性疾病。然而,這種變化背后的確切機制仍未完全闡明。早在2008年,就有學(xué)者提出了“AD 屬于3 型糖尿病”的理論:因為AD 是一種選擇性地涉及大腦并具有與T1DM 和T2DM 相似的分子和生化特征的糖尿病形式。
腦內(nèi)胰島素抵抗在AD 中很常見。胰島素發(fā)揮作用的機制之一是激活雷帕霉素的機械靶標(biāo)(有時稱為雷帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)),通常縮寫為mTOR。mTOR 是許多蛋白質(zhì)的高度整合的復(fù)合物,并存在兩種功能不同的形式:mTORC1 和mTORC2。活化的mTORC1 與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成密切相關(guān),除此之外,對自噬,線粒體功能,脂肪生成,生酮作用和胰島素信號傳導(dǎo)也有一定的調(diào)控作用,并與葡萄糖代謝密切相關(guān)。它被生長因子,氨基酸和高細(xì)胞能量狀態(tài)激活。
AD 中的mTOR 可以導(dǎo)致錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器(尤其是線粒體)聚集,這會導(dǎo)致正常細(xì)胞過程受到抑制。這種導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的重要介質(zhì)存在于AD 的早期階段,并且在aMCI 腦和PCAD 腦中也發(fā)現(xiàn)了自噬受損的證據(jù)。胰島素抵抗是mCI 和AD 腦中mTOR 活化的另一個有害后果。這些mTOR 介導(dǎo)的事件可能有助于解釋T2DM 是AD 發(fā)展的重要危險因素這一觀點。此外,在胰島素(INS)與神經(jīng)元膜上的胰島素受體(IR)結(jié)合后,IR 發(fā)生二聚化和酪氨酸殘基的自身磷酸化。胰島素受體底物1(IRS1)識別IR 的磷酸酪氨酸殘基并與IR 結(jié)合,反過來導(dǎo)致在Tyr612和Tyr632 上磷酸化IRS1,從而激活I(lǐng)RS1。活化的IRS1 導(dǎo)致胰島素信號級聯(lián)的兩種途徑的磷酸化和活化,其中之一是PI3K-AKT 途徑。磷酸化的PI3K 導(dǎo)致AKT 的磷酸化和活化,這導(dǎo)致雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)的機制靶標(biāo)的Ser2448 的磷酸化,后者作為激酶被激活?;罨膍TORC1激酶具有幾個關(guān)鍵的下游效應(yīng),其損害神經(jīng)元存活(因此與阿爾茨海默病相關(guān)),包括抑制自噬和磷酸化。然后蛋白質(zhì)p70S6K 成為激酶,其底物之一是IRS1 的Ser307。一旦在Ser307 上磷酸化,IRS1 功能就會停止,導(dǎo)致其成為胰島素抵抗的標(biāo)志物。
胰島素抵抗被認(rèn)為是T2DM 和AD 發(fā)病機制中的主要危險因素之一。迄今為止,還沒有與T2DM 相關(guān)的AD 臨床治療藥物?,F(xiàn)有證據(jù)顯示了T2DM 與AD 在退行性變化方面具有大量共同的分子機制,雖然兩者之間有明顯的差異,但是兩種疾病中胰島素信號通路的損傷卻十分值得關(guān)注。我們期望今后更深層次的研究會為我們帶來更多相互作用關(guān)系的信息,從而為預(yù)防和治療AD 與T2DM 尋找新的靶點提供一些啟示。