張 豪，張志豪，李寧杰，孫 禺，曾宇航，劉益林

(懷化學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，湖南 懷化 418008)

硝酮是一類非常重要的偶極子，通過(guò)與多種多樣的親偶極子發(fā)生偶極環(huán)加成反應(yīng)可以構(gòu)筑雜環(huán)化合物，因而被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和生物活性分子的合成中，硝酮的合成引起了化學(xué)家們的極大關(guān)注，人們發(fā)展了許多硝酮合成方法，如取代的胺、羥胺、亞胺的氧化反應(yīng)、羰基化合物與羥胺的縮合反應(yīng)等是常用的制備硝酮的方法[1]。近年來(lái)，化學(xué)家們報(bào)道了許多新穎的硝酮合成方法[2]。2014年，Nakamura課題組[3]報(bào)道了一種O-炔丙基羥胺在銅的催化下高效轉(zhuǎn)化為N-烷基α,β-不飽和的酮硝酮的策略；2017年，Mo等[4]發(fā)展了一種銅催化吲哚酮肟與烯基硼酸的交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成N-烯基吲哚酮硝酮的方法，該方法底物范圍廣，選擇性高、反應(yīng)條件溫和，控制實(shí)驗(yàn)表明吲哚酮中的羰基在N-烯基化過(guò)程中起到了非常關(guān)鍵的作用。這些方法雖然為新型硝酮的合成提供很好途徑，但需要使用過(guò)渡金屬催化劑。羥胺與炔烴的加成反應(yīng)是合成硝酮的一種非常重要方法，Winterfeldt[5]首次報(bào)道了N-烷基羥胺與丁炔二酸二酯的加成反應(yīng)合成硝酮；非活化的炔烴也能與N-烷基羥胺加成生成硝酮，但該方法需要高溫而且產(chǎn)率不高[6]。最近，我們發(fā)展了常溫下，沒(méi)有過(guò)渡金屬參與的，羰基導(dǎo)向的N-烷基羥胺與非活化炔烴的加成反應(yīng)合成酮硝酮，該方法具有很好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性[7]。2010年，Dujardin等[8]通過(guò)α-酮酸酯與N-烷基羥胺的縮合反應(yīng)合成α-硝酮羧酸酯，該方法具有很好的立體選擇性。這里，我們報(bào)道一種N-烷基羥胺與苯丙炔酸酯的加成反應(yīng)，合成β-硝酮羧酸酯的方法。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器和試劑

GC-MS QP-2010聯(lián)用儀，日本島津；400型核磁儀，Bruker；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏凡市予華儀器有限責(zé)任公司；常用玻璃儀器，北京欣維爾玻璃儀器有限公司。

苯丙炔酸乙酯，苯丙炔酸甲酯，芐基羥胺鹽酸鹽，環(huán)己基羥胺鹽酸鹽，EtN(Me)2，EtN(n-Pr)2，Et2NCH3，DABCO，Et2NH，1-碘萘，丙炔酸乙酯，碘化亞銅，PdCl2(PPh3)2為進(jìn)口分析純?cè)噭?，溶劑等為?guó)產(chǎn)試劑。

1.2 典型實(shí)驗(yàn)方法

在Schlenk管中加入苯丙炔酸乙酯1a(52.3 mg，0.3 mmol)，芐基羥胺鹽酸鹽2a(47.9 mg，0.3 mmol)，Et2NMe(34.0 mg，0.39 mmol)，甲苯(1.0 mL)，密封后于室溫下反應(yīng)，用TLC板監(jiān)控反應(yīng)完全后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出溶劑，最后用適宜比例的石油醚和乙酸乙酯作流動(dòng)相，經(jīng)柱層析分離提純得目標(biāo)產(chǎn)物3a(77.6 mg)，產(chǎn)率87%。

1.3 產(chǎn)物的表征

1.3.1 (Z)-N-benzyl-3-ethoxy-3-oxo-1-phenylpropan-1-imine oxide(3a)

Light yellow oil;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.96(d,J=8.0 Hz, 0.1H), 7.60～7.46(m, 2H), 7.43(d,J=8.0 Hz, 2H),7.34～7.27(m, 5H), 7.11(t,J=4.0 Hz, 0.9H), 5.44(s, 0.4H), 5.04(s, 1.4H), 4.70(s, 0.9H), 4.16(q,J=8.0 Hz, 1.5H), 4.06(s, 0.1H), 3.99(s, 0.1H), 3.80(s, 1.3H), 3.70(q,J=8.0 Hz, 0.2H), 1.26(t,J=4.0 Hz, 0.7H), 1.21(t,J=4.0 Hz, 2.2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 171.0, 169.2, 168.3, 144.2, 135.1, 134.1, 132.9, 131.8, 129.8, 129.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.7, 128.7, 128.3, 128.2, 128.2, 128.0, 127.8, 93.3, 64.1, 61.4, 57.3, 40.1, 14.2; HRMS(ESI)calcd for C18H20NO3[M+H]+298.1438,found 298.1441。

1.3.2 (Z)-N-benzyl-3-methoxy-3-oxo-1-phenylpropan-1-imine oxide(3b)

Light yellow oil;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.94(d,J=8.0 Hz, 0.1H), 7.60～7.48(m, 2H), 7.44～7.41(m, 2H),7.34～7.27(m, 5H), 7.13～7.10(m, 1H), 5.43(s, 0.5H), 5.04(s, 1.4H), 4.70(s, 1H), 4.05(s, 0.1H), 4.01(s, 0.1H), 3.80(s, 1.5H), 3.75(s, 0.2H), 3.71(s, 2H), 3.45(s, 0.2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 170.9, 169.3, 168.8, 144.0, 135.1, 134.2, 133.0, 131.9, 129.8, 129.6, 129.2, 129.2, 129.0, 128.9, 128.8, 128.8, 128.7, 128.7, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.7, 93.3, 64.2, 58.5, 57.4, 52.4, 45.9, 39.9, 29.9。

1.3.3 (Z)-N-benzyl-3-ethoxy-1-(naphthalen-1-yl)-3-oxopropan-1-imine oxide(3c)

Light yellow oil;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.96～7.93(m, 2H), 7.87(t,J=6.0 Hz, 1H), 7.60～7.55(m, 2H), 7.52～7.46(m, 2H), 7.26(d,J=4.0 Hz, 3H), 7.18～7.16(m, 2H),4.87(s, 2H), 4.18(q,J=8.0 Hz, 2H), 4.05(d,J=16.0 Hz, 1H), 3.62(d,J=16.0 Hz, 1H), 1.21(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 168.3, 142.5, 134.0, 133.8, 132.2, 130.7, 130.5, 129.0, 128.8, 128.6, 128.4, 127.8, 127.3, 127.1, 125.5, 124.9, 64.7, 61.4, 40.1, 14.2。

1.3.4 (Z)-N-cyclohexyl-3-ethoxy-1-(naphthalen-1-yl)-3-oxopropan-1-imine oxide(3d)

Light yellow oil;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.95～7.89(m, 3H), 7.59～7.48(m, 4H), 4.18(q,J=8.0 Hz, 2H), 3.95(q,J=16.0 Hz, 1H), 3.85～3.77(m, 1H), 3.53(q,J=16.0 Hz, 1H), 2.14～1.98(m, 2H), 1.86(d,J=12.0 Hz, 2H), 1.74～1.64(m, 3H), 1.47(d,J=12.0 Hz, 1H), 1.25(t,J=8.0 Hz, 3H), 0.99～0.79(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 168.4, 140.2, 133.9, 132.6, 130.9, 130.1, 128.9, 127.6, 126.9, 126.3, 125.6, 124.7, 68.1, 61.2, 40.0, 29.9, 24.9, 24.8, 24.6, 14.2; HRMS(ESI)Calcd forC21H26NO3[M+H]+340.1907, found 340.1906。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

我們以苯丙炔酸乙酯和芐基羥胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)為模板，探究了制備硝酮的可行性。在前期的研究基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)用Et3N作堿于DCM中，苯丙炔酸乙酯和芐基羥胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)能順利進(jìn)行，生成了中等產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物硝酮2a。接下來(lái)，我們進(jìn)一步篩選了反應(yīng)溶劑，結(jié)果如表1所示，在所使用的溶劑中，反應(yīng)都能順利進(jìn)行，生成中等到優(yōu)秀產(chǎn)率的硝酮。氯代溶劑的反應(yīng)效果一般(表1，Entries 1～3)。令我們高興的是，換用THF做溶劑時(shí)，反應(yīng)的活性明顯增加，產(chǎn)率提高至71%(表1，Entry 4)。dioxane同樣給出了相同的反應(yīng)效果(表1，Entry 5)。當(dāng)加成反應(yīng)在EA中進(jìn)行時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率提高至82%(表1，Entry 6)。在非極性溶劑苯中的加成反應(yīng)給出了高達(dá)88%的產(chǎn)率的硝酮產(chǎn)物，甲苯中反應(yīng)具有同樣效果(表1，Entries 8～9)。綜合考慮，我們確定甲苯作為苯丙炔酸乙酯和芐基羥胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)的最優(yōu)溶劑。

表1 反應(yīng)溶劑的優(yōu)化a

接著，我們以甲苯做溶劑，考察了各種堿對(duì)加成反應(yīng)的影響，如表2所示，結(jié)果表明堿對(duì)反應(yīng)效果的影響很大。當(dāng)加成反應(yīng)使用各種有機(jī)堿時(shí)，反應(yīng)都給出了優(yōu)秀產(chǎn)率的硝酮(表2，Entries 1～6)，其中Et2NCH3做堿的反應(yīng)給出了89%的產(chǎn)率(表2，Entry 2)；使用二級(jí)胺Et2NH時(shí)，反應(yīng)也能順利進(jìn)行，生成了78%的目標(biāo)產(chǎn)物(表2，Entry 5)。相對(duì)于有機(jī)堿而言，無(wú)機(jī)堿的反應(yīng)效果較差，如使用KOAc做堿，反應(yīng)只給出了51%的產(chǎn)率(表2，Entry 7)。堿的用量還可以降至1.3 equiv，反應(yīng)的效果基本不變(表2，Entry 8)。升高溫度至50 ℃，反應(yīng)活性雖然增加，但產(chǎn)率有所下降(表2，Entry 10)。因此，我們確定苯丙炔酸乙酯和芐基羥胺鹽酸鹽的加成反應(yīng)生成硝酮的最優(yōu)條件是：用1.3 equiv Et2NCH3做堿，toluene為溶劑，在常溫下反應(yīng)(表2，Entry 8)。

表2 堿的篩選a

2.2 底物拓展

在最佳的反應(yīng)條件下，我們考察了反應(yīng)的底物范圍，代表性的結(jié)果如表3所示，3種苯丙炔酸酯和2種烷基羥胺的反應(yīng)都表現(xiàn)出了非常高的反應(yīng)活性，當(dāng)換用苯丙炔酸甲酯時(shí)，反應(yīng)給出了產(chǎn)率高達(dá)89%的目標(biāo)產(chǎn)物硝酮3b(表3，entry 2)。值得注意的是，苯丙炔酸乙酯和苯丙炔酸甲酯的反應(yīng)產(chǎn)物都存在Z式和E式，以Z式為主(表3，entry 1，Z:E=3:1; entry 2，Z:E=2:1)，主要原因是苯基和N上的芐基存在空間范德華斥力(圖1)。把苯基換成萘基，通過(guò)增加范德華斥力，反應(yīng)得到了單一的硝酮產(chǎn)物(表3，entries 3～4)；當(dāng)把芐基羥胺換成親核性更強(qiáng)的環(huán)己基羥胺時(shí)，加成反應(yīng)給出了更高的產(chǎn)率。

表3 底物范圍a

圖1 Z-式異構(gòu)體穩(wěn)定的原因

3 結(jié) 論

我們首次實(shí)現(xiàn)了苯丙炔酸酯衍生物和N-烷基羥胺的加成反應(yīng)，以78%～89%的產(chǎn)率合成了β-氨基酸衍生物硝酮，硝酮的Z,E式異構(gòu)體可以有效通過(guò)范德華斥力來(lái)調(diào)節(jié)，而且反應(yīng)條件溫和。更重要的是，這類硝酮可以通過(guò)選擇性的還原將得到β-氨基酸酯，因而具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。