傅興寧，崔 巖，王世凱，馮 鑫，劉麗冰，陳紅芳，宗佩君

復(fù)合性血管內(nèi)皮瘤(composite hemangioendothelioma, CHE)由Nayler等[1]于2000年首先描述，其由良性、中間性和惡性成分組成，屬于有局部侵襲性的血管腫瘤[2]，這些成分在腫瘤內(nèi)的組成、分布及所占比例因不同病例而異，很難找到完全相同的病例。本文收集2例原發(fā)于腮腺的CHE，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)分析，著重探討其臨床和組織病理學(xué)特征及鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2014～2019年山東省濰坊市益都中心醫(yī)院存檔的2例CHE。例1男性，66歲，因發(fā)現(xiàn)右腮腺后方腫物1個(gè)月于2014年11月于局麻下行腮腺腫物切除術(shù)，病理診斷為低度惡性間葉源性腫瘤，經(jīng)上級(jí)醫(yī)院會(huì)診，符合低度惡性CHE。術(shù)后6個(gè)月，2015年5月查體發(fā)現(xiàn)右腮腺腫物復(fù)發(fā)，術(shù)后病理診斷為CHE，隨診至今未再?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。例2女性，54歲，無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左腮腺區(qū)腫物于2019年1月行腫物局部切除術(shù)，病理診斷為CHE，隨訪至今未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法。一抗包括CD31、CD34、ERG、FⅧAg、SMA、EMA、CK-L、Fli-1、vimentin、CKpan、S-100、Syn及Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司；DAB染色，蘇木精復(fù)染。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1，第1次手術(shù)切除標(biāo)本：不規(guī)則組織1塊，大小3.5 cm×2.5 cm×2 cm，切面見直徑2 cm結(jié)節(jié)，呈灰白色，質(zhì)韌；第2次手術(shù)切除標(biāo)本：不規(guī)則組織1塊，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，切面見直徑2 cm結(jié)節(jié)，呈灰白、灰紅色，質(zhì)韌，周圍組織呈灰黃色分葉狀。例2，不規(guī)則組織1塊，大小4 cm×3.8 cm×1.5 cm，切面見直徑3.2 cm的結(jié)節(jié)狀腫物，腫物切面灰白、灰黃色，質(zhì)中。

2.2 鏡檢例1，第1次手術(shù)標(biāo)本：腫瘤組織呈結(jié)節(jié)狀、彌漫性或網(wǎng)狀分布，瘤細(xì)胞大部分呈梭形或上皮樣，部分區(qū)域血管豐富，擴(kuò)張淤血；少部分細(xì)胞核多形性、異型性明顯，查見核分裂象，并見巨核細(xì)胞。第2次手術(shù)標(biāo)本：病變由多種血管成分以不同比例混雜組成，分化好的海綿狀血管瘤區(qū)域，腔內(nèi)充滿血液(約7%)(圖1)；網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤區(qū)域，細(xì)長(zhǎng)的分支狀血管形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，類似于人體正常的睪丸網(wǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞多呈單層柱狀排列，核圓形、深染，位于細(xì)胞的頂部，胞質(zhì)少或不清，位于細(xì)胞基底部，內(nèi)皮細(xì)胞呈鞋釘樣或火柴頭樣向腔面突出(約10%)(圖2)；絕大部分表現(xiàn)為上皮樣血管內(nèi)皮瘤(約80%)，瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、紅染，部分呈空泡狀，腔內(nèi)含紅細(xì)胞(圖3)；小灶性為血管肉瘤區(qū)域(約3%)，表現(xiàn)為高分化血管肉瘤，瘤細(xì)胞多形性、異型性明顯(圖4)，可見核分裂象、巨核細(xì)胞，并灶性壞死。例2，腫瘤組織由良性、中間性及惡性血管成分以不同比例混雜而成，良性成分為梭形細(xì)胞血管瘤樣區(qū)域：由海綿狀血管瘤樣區(qū)域和實(shí)性梭形細(xì)胞兩種成分組成(約15%)(圖5)，中間成分為網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤區(qū)域(約45%)(圖6)，惡性成分表現(xiàn)為上皮樣血管內(nèi)皮瘤(約40%)(圖7)。

圖1 (例1)海綿狀血管瘤區(qū)域：大量擴(kuò)張的薄壁血管，腔內(nèi)充滿血液 圖2 (例1)網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤區(qū)域：細(xì)長(zhǎng)的分支狀血管，內(nèi)皮細(xì)胞呈鞋釘樣 圖3 (例1)上皮樣血管內(nèi)皮瘤區(qū)域：瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、紅染，部分呈空泡狀，腔內(nèi)含紅細(xì)胞 圖4 (例1)血管肉瘤區(qū)域：高分化血管肉瘤，瘤細(xì)胞多形性、異型性明顯 圖5 (例2)梭形細(xì)胞血管瘤樣區(qū)域：由海綿狀血管瘤樣區(qū)域和實(shí)性梭形細(xì)胞區(qū)域構(gòu)成 圖6 (例2)網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤區(qū)域：細(xì)長(zhǎng)的分支狀血管形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 圖7 (例2)上皮樣血管內(nèi)皮瘤區(qū)域：上皮樣細(xì)胞或空泡狀細(xì)胞呈短條索狀排列 圖8 (例1)上皮樣血管內(nèi)皮瘤區(qū)域CD31陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖9 (例2)網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤區(qū)域ERG陽(yáng)性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型2例血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)CD31(圖8)、CD34、ERG(圖9)、FⅧAg、Fli-1和vimentin，不表達(dá)CKpan、SMA、EMA、CK-L、S-100、Syn，Ki-67增殖指數(shù)8%～15%。

3 討論

CHE是由良性、中間性和惡性血管成分以不同比例組成的具有低度惡性潛能的中間性腫瘤，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道罕見，其自然屬性和生物學(xué)行為尚不清楚。

3.1 臨床特征CHE發(fā)病年齡廣泛，嬰幼兒至老人均可發(fā)生，多見于成人，平均年齡39.5歲，中位年齡42.5歲，偶見于新生兒，兩性均可發(fā)生，多見于女性，女 ∶男為1.7 ∶1，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，直徑0.7～30 cm(中位直徑3.2 cm)。好發(fā)于肢體遠(yuǎn)端淺表軟組織(真皮和皮下)，特別是四肢末端，以及小腿、前臂和大腿，部分病例可發(fā)生于背部、肺、縱隔和腹股溝等，發(fā)生于腮腺者罕見。臨床表現(xiàn)為局部皮膚或黏膜緩慢生長(zhǎng)的棕紅色或紫紅色腫塊，或邊界不清的腫脹，可伴潰瘍形成。25%的病例伴慢性淋巴水腫或局限性淋巴管瘤。CHE病程較長(zhǎng)，文獻(xiàn)報(bào)道2～12年。

3.2 病理特征CHE位于真皮深層或皮下，邊界不清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。鏡下由比例不等的良性、中間性和惡性成分組成，最常見的組成成分為網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤和上皮樣血管內(nèi)皮瘤，良性成分可為梭形細(xì)胞血管瘤、動(dòng)靜脈畸形、局限性淋巴管瘤、海綿狀血管瘤等，中間性成分為網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤、Dabska瘤、卡波西型血管內(nèi)皮瘤，惡性成分除低度惡性的上皮樣血管內(nèi)皮瘤外，多為中至高分化血管肉瘤，內(nèi)皮細(xì)胞有一定的異型性，可見少量核分裂象。Leen等[3]認(rèn)為CHE是一種復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤，具有膨脹性邊緣，至少包含以下兩種類似成分：梭形細(xì)胞血管瘤、上皮樣血管內(nèi)皮瘤、網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤、乳頭狀淋巴管內(nèi)血管內(nèi)皮瘤甚至血管肉瘤等，海綿狀血管瘤、淋巴管瘤、淋巴水腫等臨床少見。

免疫表型：腫瘤細(xì)胞彌漫性、局限或部分表達(dá)CD31、CD34、ERG、FⅧAg、Fli-1和vimentin，不表達(dá)SMA、EMA、CK-L、S-100[4]等。Zhang等[5]報(bào)道CHE表達(dá)相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，盡管CD34有時(shí)為陰性或弱陽(yáng)性，部分腫瘤細(xì)胞核內(nèi)有Prox-1表達(dá)，支持該腫瘤的淋巴管分化，易誤認(rèn)為是多形性區(qū)域。Perry等[6]對(duì)11例表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記的CHE進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這些具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的獨(dú)特亞群往往涉及深部位置，具有比典型CHE病例更強(qiáng)的侵襲性行為；分子基因檢測(cè)結(jié)果顯示：1例發(fā)生EPC1-PHC2基因融合，1例發(fā)生PTBP1-MAML2基因融合，是否為CHE的特異標(biāo)記還有待進(jìn)一步分析，本組2例均未做相關(guān)基因檢測(cè)。

3.3 鑒別診斷(1)血管肉瘤：成分較單一，腫瘤性的血管在真皮內(nèi)或皮下呈浸潤(rùn)性或破壞性生長(zhǎng)，而CHE成分復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，生物學(xué)并未顯示有明顯的侵襲性，為交界性腫瘤；血管肉瘤進(jìn)展快，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為高度惡性腫瘤。(2)網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤：除含有Dabska瘤樣區(qū)域外，無(wú)其他血管腫瘤成分[7]。(3)轉(zhuǎn)移性低分化腺癌：CHE中的上皮樣血管內(nèi)皮瘤區(qū)域，瘤細(xì)胞核偏位，印戒樣，易誤診為低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌[8]。CHE由多種血管成分組成，除上皮樣血管內(nèi)皮瘤外，還可見海綿狀血管內(nèi)皮瘤、梭形細(xì)胞血管瘤、網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤、局限性淋巴瘤等成分。免疫組化標(biāo)記低分化腺癌中CKpan、EMA等陽(yáng)性，CD34、CD31、ERG、FⅧAg、Fli-1等陰性。

3.4 治療與預(yù)后CHE屬于罕見的具有低至中等惡性生物學(xué)潛能的血管腫瘤[9-10]，局部復(fù)發(fā)率較高，較少有淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)腫瘤相關(guān)死亡報(bào)道[11]。約57%的患者于術(shù)后18個(gè)月～10年內(nèi)局部復(fù)發(fā)，常為多次復(fù)發(fā)，可能與腫瘤的多中心性生長(zhǎng)方式有關(guān)。Mahmoudizad等[12]提出CHE的治療方案是局部廣泛切除，切除范圍應(yīng)超過(guò)臨床檢查的范圍(切除完整腫物外約0.5 cm)，對(duì)懷疑有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后可考慮局部放療，對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移者可考慮化療。本組患者經(jīng)放療科和腫瘤科會(huì)診，建議輔以放、化療，2例患者均未同意，隨訪5～41個(gè)月，例1初次手術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)；例2無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期預(yù)后應(yīng)長(zhǎng)期隨訪。