吳玉嬌 江月萍 鞏芮寧 王小瑋

青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(266000)

背景：胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤是一種少見的結(jié)外B細胞淋巴瘤，其臨床癥狀不典型，內(nèi)鏡下表現(xiàn)多樣，診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。目的：總結(jié)胃MALT淋巴瘤的臨床病理特征和內(nèi)鏡下表現(xiàn)。方法：回顧性分析2013年1月—2018年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的33例胃MALT淋巴瘤患者的臨床病理資料，總結(jié)其臨床病理特征和內(nèi)鏡下表現(xiàn)。結(jié)果：胃MALT淋巴瘤的男性發(fā)病率略高于女性，平均發(fā)病年齡約為54歲；幽門螺桿菌(Hp)感染率為81.8%；臨床表現(xiàn)以上腹部疼痛(48.5%)為主；病變多累及胃體；內(nèi)鏡下形態(tài)以潰瘍型為主。胃MALT淋巴瘤早期(Ⅰ+Ⅱ)患者26例，晚期(Ⅲ+Ⅳ)患者7例，早期組Ki-67增殖指數(shù)顯著低于晚期組(P<0.05)，而兩組年齡、性別、Hp感染、病變部位相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：胃MALT淋巴瘤臨床表現(xiàn)不典型，內(nèi)鏡下表現(xiàn)多樣。內(nèi)鏡檢查結(jié)合組織病理學(xué)檢查為確診依據(jù)，定期內(nèi)鏡隨訪對患者預(yù)后十分重要。

胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤是一種臨床少見的疾病，屬原發(fā)性胃淋巴瘤的常見組織學(xué)亞型[1]。胃MALT淋巴瘤占胃惡性腫瘤的2%～8%，在胃惡性腫瘤中居第2位，僅次于胃癌[2]。在美國，胃MALT淋巴瘤的發(fā)病率約為0.38/10萬，且隨年齡增長有增加的趨勢，而我國尚缺乏以人群為基礎(chǔ)的相關(guān)研究[3]。本病發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型，內(nèi)鏡表現(xiàn)多樣，因此在臨床診斷中具有一定的挑戰(zhàn)性。本研究通過回顧性分析33例胃MALT淋巴瘤患者的臨床病理和內(nèi)鏡檢查資料，旨在總結(jié)其特征，從而為胃MALT淋巴瘤的診斷和治療提供一定的依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年1月—2018年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡下組織活檢以及術(shù)后組織病理學(xué)檢查確診的胃MALT淋巴瘤患者的臨床病理資料。診斷符合Dawson原發(fā)性胃腸道惡性淋巴瘤的標準[4]，所有患者體檢時均未發(fā)現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大，外周血象、肝膽B(tài)超、胸片或上腹部CT等未見明顯異常。共納入符合標準的患者33例，其中男18例，女15例，年齡24～80歲，平均(54.1±11.6)歲。排除標準為患有其他類型的胃淋巴瘤、合并其他惡性腫瘤以及臨床資料不全的患者。

二、研究方法

對納入患者的臨床特征、是否伴有幽門螺桿菌(Hp)感染、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理結(jié)果等進行回顧性分析。 Hp感染的檢測應(yīng)用組織切片染色和(或)13C-呼氣試驗，任一結(jié)果陽性為存在Hp感染；胃MALT淋巴瘤臨床分期標準采用改良的Ann-Arbor分期系統(tǒng)，將患者分為早期(Ⅰ+Ⅱ)和晚期(Ⅲ+Ⅳ)[5]；內(nèi)鏡下形態(tài)可分為潰瘍型、黏膜下腫瘤型、多發(fā)性糜爛型、Ⅱc型、部分增厚型、褪色型等[6-7]；組織病理學(xué)按2008年WHO腫瘤分類標準，并結(jié)合病理學(xué)和免疫組化染色結(jié)果，必要時進一步行PCR法檢測IgH的克隆性基因重排以協(xié)助診斷；采用免疫組化染色檢測Ki-67增殖指數(shù)，腫瘤細胞中出現(xiàn)棕黃色或深棕色顆粒為陽性，計數(shù)陽性細胞占所有腫瘤細胞的比例。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

本組胃MALT淋巴瘤患者中，上腹部疼痛為最常見的癥狀，共16例(48.5%)，其余臨床表現(xiàn)依次為上腹不適7例(21.2%)、腹脹5例(15.2%)、反酸噯氣2例(6.1%)、惡心嘔吐1例(3.0%)、吞咽困難1例(3.0%)等，1例患者無典型臨床表現(xiàn)。27例(81.8%)患者Hp陽性，10例患者曾患有EB病毒感染，3例伴HBV感染。

二、內(nèi)鏡下表現(xiàn)

33例胃MALT淋巴瘤患者中，29例(87.9%)病變累及單一部位，其中胃體18例，胃竇7例，胃底2例，胃角2例；同時累及2個以上部位者4例(12.1%)，其中1例同時累及胃底和胃體，2例同時累及胃體和胃角，1例同時累及胃體、胃角和胃竇。內(nèi)鏡下形態(tài)符合潰瘍型18例(54.5%)，黏膜下腫瘤型5例(15.2%)，多發(fā)性糜爛型4例(12.1%)，褪色型3例(9.1%)，Ⅱc型2例(6.1%)，部分增厚型1例(3.0%)(圖1)。

A：單發(fā)大潰瘍型；B：多發(fā)淺表潰瘍型；C：黏膜下腫瘤型；D：黏膜下腫瘤型；E：多發(fā)性糜爛型；F：褪色型；G：褪色型；H：Ⅱc型；I：部分增厚型圖1 胃MALT淋巴瘤的不同內(nèi)鏡下表現(xiàn)

三、臨床分期

在33例胃MALT淋巴瘤患者中，Ⅰ期19例(57.6%)，Ⅱ期7例(21.2%)，Ⅲ期1例(3.0%)，Ⅳ期6例(18.2%)。早期組(Ⅰ+Ⅱ)Ki-67增殖指數(shù)顯著低于晚期組(Ⅲ+Ⅳ)(P<0.05)，而兩組年齡、性別、Hp感染、病變部位相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 33例胃MALT淋巴瘤患者不同分期之間的臨床特征比較(n)

四、病理結(jié)果

本組病例中，4例患者內(nèi)鏡下初診為胃癌，組織活檢示胃惡性腫瘤，其中2例合并幽門狹窄，2例合并潰瘍出血，綜合評估后行根治性胃大部切除術(shù)，術(shù)后病理示胃MALT淋巴瘤。29例患者內(nèi)鏡下組織病理學(xué)檢查示淋巴細胞浸潤增生，表現(xiàn)為淋巴上皮病變、腺體的破壞，3例可見反應(yīng)性淋巴濾泡，1例瘤細胞向漿細胞分化。31例患者行免疫組化染色示CD20、CD79a、Bcl-2陽性，而CD5、CD10和cyclin D1陰性，基因重排顯示IgH陽性，基因檢測示單克隆增生的B細胞群。

五、治療方案

33例患者中，14例(42.4%)僅通過抗Hp的三聯(lián)療法或四聯(lián)療法獲得完全緩解；14例(42.4%)給予利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春地辛和潑尼松(R-CDOP)方案化療，其中12例因Hp陽性先行抗Hp治療，同時還包括1例追加放射治療；4例(12.1%)診斷為胃癌而接受胃大部切除術(shù)治療；1例患者采用抗Hp和R-CDOP方案治療后仍不緩解，因出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥而接受手術(shù)根除治療。

討 論

1983年Isaacson和Wright首次提出“MALT淋巴瘤”這一概念，特征性地描述了原發(fā)性胃淋巴瘤。在2008年WHO淋巴瘤分類中，將MALT淋巴瘤正式命名為結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤是一種少見的B細胞腫瘤，最常見的發(fā)病部位為胃，約占50%，還可發(fā)生于腸道、鼻部等部位[8]。胃MALT淋巴瘤多見于50歲以上的中老年人，近年有逐漸年輕化的趨勢，男性發(fā)病率高于女性[1]，這與本組結(jié)果基本一致。胃MALT淋巴瘤的消化道癥狀不典型，以上腹部疼痛為主，少數(shù)可有吞咽困難、出血等情況。

胃MALT淋巴瘤可發(fā)生于胃內(nèi)任何部位，以胃體和胃竇多見，亦可同時涉及多部位。內(nèi)鏡下胃MALT淋巴瘤大致可分為潰瘍型、黏膜下腫瘤型、多發(fā)性糜爛型、Ⅱc型、部分增厚型和褪色型等[6-7]。本組病例中，病變部位以胃體為主，潰瘍型多見。潰瘍型表現(xiàn)為單個或多個深淺不一的潰瘍，潰瘍多不連續(xù)，呈地圖樣分布，底多較平，質(zhì)脆，觸之易出血；黏膜下腫瘤型表現(xiàn)為高低不平的腫物，表面可見糜爛或淺潰瘍；多發(fā)性糜爛型表現(xiàn)為黏膜發(fā)紅、糜爛，組織脆，易出血，病變范圍大；褪色型表現(xiàn)為片狀黏膜粗糙區(qū)，呈褪色性改變，質(zhì)軟，可有淺潰瘍形成；Ⅱc型病變多形成淺凹，黏膜充血，病變邊界不明確，欠規(guī)則，但仍為胃黏膜樣形態(tài)；部分增厚型表現(xiàn)為黏膜皺襞增粗，伴有糜爛。研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)為正常黏膜或黏膜點狀出血，易漏診[2]。因此當常規(guī)內(nèi)鏡下觀察到異常黏膜時，需考慮胃MALT淋巴瘤的可能。但胃MALT淋巴瘤的內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏特異性，有時難以與胃炎、潰瘍、胃間質(zhì)瘤和胃癌(尤其Ⅱc型早期胃癌)相鑒別；常規(guī)活檢組織小，病變?nèi)菀茁┤』蛘`取，導(dǎo)致初次內(nèi)鏡下活檢確診率不高。本組病例中僅7例(21.2%)患者由初次胃鏡下取病變組織進行活檢而確診。當高度懷疑MALT淋巴瘤時應(yīng)充分取材活檢，甚至反復(fù)取材才能明確診斷。必要時結(jié)合其他內(nèi)鏡診療技術(shù)，包括放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像術(shù)、內(nèi)鏡超聲、細胞內(nèi)鏡等。胃MALT淋巴瘤的診斷主要依靠內(nèi)鏡下胃黏膜活檢和組織病理學(xué)檢查，組織活檢可見片狀、形態(tài)單一致密的淋巴細胞浸潤，呈彌漫性分布，也可見漿細胞樣分化和反應(yīng)性淋巴濾泡；若浸潤至腺上皮，可見胃固有腺體減少或破壞，形成淋巴上皮損傷。免疫組化染色可識別浸潤的B細胞，可檢測到CD20、CD79a陽性呈片狀分布并伴CD43異常表達。對于不確定的病例可通過PCR法檢測單克隆IgH基因重排協(xié)助診斷[3,9]。

目前胃MALT淋巴瘤的發(fā)病機制尚不明確，可能與Hp感染相關(guān)[1]。本組病例的Hp感染率為81.8%。近年研究指出，胃MALT淋巴瘤的發(fā)病還與其他危險因素有關(guān)，如HBV、人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒和Ⅰ型人T細胞淋巴病毒[1]。本研究中，10例患者曾患有EB病毒感染，3例伴HBV感染。尚需行更大樣本的臨床病例分析進一步探討胃MALT淋巴瘤發(fā)病與病毒感染的相關(guān)性。

胃MALT淋巴瘤進展緩慢，預(yù)后良好。其一線治療方案推薦Hp根除治療，有指南推薦質(zhì)子泵抑制劑(PPI)聯(lián)合2～3種抗菌藥物同時或依次組合使用，療程7～14 d[10]。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，Hp根除治療可使80%的低惡性程度的淋巴瘤患者獲得完全緩解，但對Hp感染陰性，尚不能排除假陰性的結(jié)果，故仍建議行Hp根除治療。對抗Hp治療效果不佳的胃MALT淋巴瘤患者，可行放療或化療。手術(shù)已不再作為胃MALT淋巴瘤的一線治療，但出現(xiàn)大出血、幽門狹窄或穿孔等嚴重并發(fā)癥時仍可選擇手術(shù)治療[1]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者腫瘤治愈后可維持緩解數(shù)年，僅不足10%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5]。故定期內(nèi)鏡隨訪對患者的預(yù)后具有重要作用。一般建議抗菌藥物治療后3個月進行內(nèi)鏡隨訪，淋巴瘤完全緩解后每年至少進行兩次內(nèi)鏡隨訪[12]。本組病例在內(nèi)鏡隨訪中發(fā)現(xiàn)3例治療緩解后約2年復(fù)發(fā)，其中2例為HBV感染患者，目前對HBV感染與復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性未進行深入研究；另1例患者發(fā)展為彌漫大B細胞性淋巴瘤(DLBCL)，與Iwano等[13]發(fā)現(xiàn)部分胃MALT淋巴瘤可能向DLBCL發(fā)展的結(jié)果相符合。此外，1例患者在治療緩解后3年時繼發(fā)了胃腺癌，Palmela等[14]的研究亦發(fā)現(xiàn)胃MALT淋巴瘤患者罹患胃腺癌的風險增加，但具體發(fā)病機制尚不明確。

綜上所述，胃MALT淋巴瘤的臨床癥狀不典型，內(nèi)鏡下表現(xiàn)多樣，初次胃鏡確診率低。當常規(guī)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)異常黏膜且懷疑本病時需行多部位、多點活檢，必要時重復(fù)活檢，并結(jié)合組織病理學(xué)、分子生物學(xué)檢查協(xié)助診斷。Hp感染與胃MALT淋巴瘤密切相關(guān)，Hp根除治療具有重要意義。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可顯著提高患者的生存質(zhì)量。此外，定期內(nèi)鏡隨訪對胃MALT淋巴瘤患者的預(yù)后尤為重要。但本組病例數(shù)有限，尚需進一步收集病例行更深入的研究。