趙寶連，蕭毅

近年來全球范圍內(nèi)腎細(xì)胞癌(renal cell carcimoma，RCC)發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，男性更為顯著(男性平均年增長(zhǎng)率1.5%，女性平均年增長(zhǎng)率為0.5%)，并且是全球最常見的十大癌癥之一[1-2]。腎細(xì)胞癌是包含多種亞型的異質(zhì)性癌癥，其主要亞型包括腎臟透明細(xì)胞癌、腎臟乳頭狀細(xì)胞癌和腎臟嫌色細(xì)胞癌[3-6]。其中腎透明細(xì)胞癌是最常見、死亡率最高的亞型[7]。不同腎癌亞型侵襲性、預(yù)后不同，相應(yīng)治療方法也不同，因此腎癌的精準(zhǔn)診斷及評(píng)估對(duì)指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后具有重要意義。目前腎癌的分型、分級(jí)診斷主要依靠經(jīng)皮腎臟穿刺活檢，然而穿刺是一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，且可能發(fā)生轉(zhuǎn)移等多種并發(fā)癥[8]，腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性也限制了穿刺結(jié)果的精確性和代表性。醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查(如超聲、CT、MRI和PET-CT等)作為無創(chuàng)性檢查，可以對(duì)腫瘤整體進(jìn)行評(píng)估，但目前這些檢查在腎癌診斷、鑒別診斷、預(yù)后評(píng)估及治療療效的評(píng)估中很大程度上受限于影像學(xué)方法的局限性、腫瘤影像表現(xiàn)差異性及診斷醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏定量標(biāo)準(zhǔn)。新興的影像組學(xué)可以采用多種技術(shù)從圖像中挖掘多種定量特征以提高影像診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[9]，有望在腎癌的診斷、預(yù)后評(píng)估、治療后評(píng)估等方面的應(yīng)用中起到輔助作用。同時(shí)，影像組學(xué)與基因組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)相結(jié)合，可作為一種客觀的、定量的腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物而成為指導(dǎo)臨床制訂腎癌患者治療方案的重要方法。本文回顧了近5年影像組學(xué)在腎癌的診斷、生物學(xué)行為預(yù)測(cè)及治療后評(píng)估中的相關(guān)文獻(xiàn)，旨在總結(jié)其臨床應(yīng)用價(jià)值、探尋未來的發(fā)展方向。

影像組學(xué)在腎癌診斷中的作用

腎臟良惡性病變?cè)谛螒B(tài)學(xué)特征和生理學(xué)特征有一定重疊，因此對(duì)腎細(xì)胞癌的診斷尤其是對(duì)較小腎臟腫瘤(≤4 cm)的準(zhǔn)確診斷仍然存在較大挑戰(zhàn)。近年來有學(xué)者指出腎臟腫瘤影像組學(xué)的研究有助于這一問題的解決[10-11]。血管平滑肌脂肪瘤的診斷主要依靠瘤內(nèi)出現(xiàn)脂肪特征，然而部分血管平滑肌脂肪瘤內(nèi)不含脂肪或含有極少的肉眼不可見的脂肪(angiomyolipoma without visible fat，AMLwvf)，其CT表現(xiàn)與腎細(xì)胞癌很相似而易導(dǎo)致誤診，引發(fā)不必要的手術(shù)。目前，許多研究者提出影像組學(xué)在AMLwvf與RCC的鑒別中獲得了較好的結(jié)果，甚至對(duì)于小的腎臟腫瘤[12-14]。Yang等[12]通過從腎臟透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌以及AMLwvf患者的平掃和三期增強(qiáng)CT圖像中提取形態(tài)特征、統(tǒng)計(jì)學(xué)特征及紋理特征(圖像的灰度級(jí)分布)轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)并且將其輸入多個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)平掃圖像上的影像組學(xué)特征對(duì)小的腎臟腫瘤中AMLwvf與RCC的鑒別價(jià)值明顯優(yōu)于3期增強(qiáng)圖像，機(jī)器學(xué)習(xí)模型鑒別效能最佳的是“支持向量機(jī)(support vector machines，SVM)+t-積分(t-score)”和“SVM+過濾式特征選擇(relief)”，其ROC曲線下面積(AUC)均為0.9，敏感度均達(dá)83%，特異度分別為78%和82%。但這項(xiàng)研究中RCC僅包含透明細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌三種病理類型，且提取的紋理特征來自于2D圖像，因此包含更多RCC亞型的、采用3D紋理特征的研究有待今后進(jìn)一步深入，包括其與目前常用的2D圖像紋理特征的對(duì)比。與之類似，Ma等[14]也得出CT平掃期的影像組學(xué)分析對(duì)AMLwvf與RCC的鑒別價(jià)值優(yōu)于增強(qiáng)掃描的皮質(zhì)期和髓質(zhì)期。與傳統(tǒng)CT分析相比，CT影像組學(xué)的診斷符合率提高，傳統(tǒng)CT分析邏輯分類器(logistic classifer)的AUC值為0.935；CT平掃期的影像組學(xué)分析邏輯分類器的AUC值為0.950，其高于腎皮髓質(zhì)期及實(shí)質(zhì)期組的AUC值，然而AUC值最高的是腎CT三期組合(平掃期+皮髓質(zhì)期+實(shí)質(zhì)期)的影像組學(xué)分析，為0.988。Nie等[13]通過從3D增強(qiáng)CT皮質(zhì)期和髓質(zhì)期ROI中提取數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)列線圖對(duì)AMLwvf與RCC的鑒別診斷有良好的效果，其AUC值為0.896，敏感度和特異度分別為96.00%和76.67%。然而，3D容積ROI采用人工分割時(shí)耗時(shí)較長(zhǎng)且復(fù)雜，尤其是對(duì)于無明顯邊界的腫瘤。另外，Kocak等[15]通過研究指出，在機(jī)器學(xué)習(xí)基礎(chǔ)上的3D定量CT圖像紋理分析中，腫瘤邊緣分割出現(xiàn)2mm的誤差都會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，未來的研究中應(yīng)研發(fā)一種可靠的、可再現(xiàn)的腎臟腫瘤自動(dòng)切割方法。

腎嫌色細(xì)胞癌與腎嗜酸細(xì)胞瘤的影像表現(xiàn)有時(shí)難以區(qū)分，Li等[16]通過從3D容積ROI的皮質(zhì)期、髓質(zhì)期與排泄期中提取紋理特征，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)期與髓質(zhì)期相結(jié)合的SVM分類器對(duì)腎嫌色細(xì)胞癌與腎嗜酸細(xì)胞瘤的鑒別效果最好，AUC達(dá)0.964±0.054。但這項(xiàng)研究中未涉及平掃期的圖像特征以及與增強(qiáng)圖像的對(duì)比，其研究結(jié)果存在一定局限性。Yang等[12]及Li等[16]認(rèn)為的研究結(jié)果均顯示鑒別腎腫瘤的良、惡性最好的模型為SVM，然而近期Kunapuli等[17]的研究結(jié)果顯示關(guān)系函數(shù)梯度提升(relational functional gradient boosting，RFGB)模型對(duì)腎腫瘤良惡性的鑒別優(yōu)于SVM。因此，新近的RFGB模型在腎臟腫瘤中的應(yīng)用值得未來進(jìn)一步探討。另外，腎臟囊性病變的良惡性鑒別在臨床中仍存在一定的挑戰(zhàn)，但目前還未出現(xiàn)影像組學(xué)在腎臟囊性病變鑒別診斷、術(shù)前分級(jí)和療效評(píng)估中應(yīng)用的相關(guān)研究，值得未來進(jìn)一步探索。

影像組學(xué)不僅在腎腫瘤的良惡性的鑒別中可發(fā)揮較大作用，在腎癌的分型診斷中也有著不可估量的潛能。Li等[18]從透明細(xì)胞RCC與非透明細(xì)胞RCC(乳頭狀細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌)患者的3D增強(qiáng)CT的平掃、皮質(zhì)期和髓質(zhì)期ROI中提取紋理特征進(jìn)行影像組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Boruta模型對(duì)兩類腫瘤的鑒別效果最好，AUC達(dá)0.949，同時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)期的紋理特征對(duì)RCC的分型診斷更有幫助。Goyal等[19]研究了MRI影像組學(xué)分析對(duì)腎癌分型的作用，他們從透明細(xì)胞RCC與非透明細(xì)胞RCC患者的T2WI、T1WI、DWI及T1WI增強(qiáng)掃描的皮質(zhì)期、髓質(zhì)期和排泄期圖像上提取紋理特征進(jìn)行影像組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)T1WI增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期圖像上提取的紋理特征的鑒別效果最佳，AUC達(dá)0.908，診斷符合率為82.6%。同Li等[18]一樣，Goyal等[20]也認(rèn)為皮質(zhì)期提取的定量CT紋理特征較平掃期更有助于腎癌的分型診斷；而且，該研究中也發(fā)現(xiàn)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器對(duì)非透明細(xì)胞腎癌和透明細(xì)胞腎癌的鑒別效能要優(yōu)于SVM，但在乳頭狀腎細(xì)胞癌與其它類型腎細(xì)胞癌的鑒別診斷中以SVM分類器的效能更好。

影像組學(xué)在預(yù)測(cè)腎癌生物學(xué)行為中的作用

腎細(xì)胞癌不同的分級(jí)代表其侵襲性及預(yù)后均不同，因此腎癌的術(shù)前分級(jí)診斷對(duì)于個(gè)性化的精準(zhǔn)治療是非常重要的。腎組織活檢是目前腎細(xì)胞癌分級(jí)診斷的最主要方法[21]，但并發(fā)癥較多。透明細(xì)胞RCC是腎癌中最常見、死亡率最高的亞型[7]，WHO國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)(International Society of Urological Patho-logy，ISUP)分級(jí)系統(tǒng)及Fuhrman分級(jí)系統(tǒng)是預(yù)測(cè)透明細(xì)胞RCC預(yù)后的重要方法[22-23]。Cui等[24]從多個(gè)MRI序列(T2WI、T1WI、T1WI皮質(zhì)期和髓質(zhì)期增強(qiáng)掃描)和多期CT掃描(平掃、皮質(zhì)期和髓質(zhì)期增強(qiáng)掃描)2D圖像上提取特征進(jìn)行影像組學(xué)紋理分析，發(fā)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)于鑒別ccRCC ISUP分級(jí)系統(tǒng)中的低級(jí)別與高級(jí)別腫瘤是一種有價(jià)值的方法，其診斷符合率均在70%以上，且基于多序列MRI和多期CT圖像的紋理特征分析的鑒別效果明顯優(yōu)于單序列或者單期圖像。Shu等[25]也發(fā)現(xiàn)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的多期CT圖像3D紋理特征分析可較好地鑒別ccRCC ISUP高低分級(jí)，其AUC值為0.856～0.976，精確性可達(dá)82.2%～94.5%。Goyal等[19]發(fā)現(xiàn)MRI紋理分析對(duì)不同F(xiàn)uhrman分級(jí)的透明細(xì)胞RCC展現(xiàn)出極好的診斷能力，尤其以T1WI皮質(zhì)期增強(qiáng)掃描的效果最佳，AUC達(dá)0.889，符合率達(dá)94.7%。Shu等[26]認(rèn)為CT增強(qiáng)圖像3D容積ROI影像組學(xué)分析實(shí)質(zhì)期和皮髓質(zhì)期與實(shí)質(zhì)期結(jié)合較皮髓質(zhì)期對(duì)腎透明細(xì)胞癌的不同F(xiàn)uhrman分級(jí)鑒別效果更好，其AUC分別為0.822、0.818和0.766。Ding等[27]發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)CT皮質(zhì)期和髓質(zhì)期2D影像組學(xué)紋理分析可以較好地鑒別不同F(xiàn)uhrman分級(jí)的透明細(xì)胞RCC，而非紋理特征的鑒別效能不佳。

此外，隨著腫瘤從低級(jí)別轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒?jí)別侵襲性腫瘤，評(píng)估組織病理學(xué)和腫瘤分子生物學(xué)特征的變化進(jìn)一步預(yù)測(cè)腫瘤侵襲力的變化，在腫瘤轉(zhuǎn)移之前就進(jìn)行早期干預(yù)，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間是非常重要的。但臨床上進(jìn)行多次連續(xù)活檢是不切實(shí)際的，因此，急需發(fā)展無創(chuàng)性評(píng)估方法。多項(xiàng)研究結(jié)果表明影像組學(xué)可以提供關(guān)于癌癥表型和腫瘤微環(huán)境的相關(guān)信息[9,28-29]。Yin等[30]認(rèn)為透明細(xì)胞RCC的MRI-PET影像組學(xué)特征與腫瘤內(nèi)微血管密度明顯相關(guān)。Coy等[31]報(bào)道透明細(xì)胞RCC的Fuhrman分級(jí)與腫瘤內(nèi)微血管密度具有顯著相關(guān)性，增強(qiáng)掃描實(shí)質(zhì)期圖像上腫瘤的絕對(duì)強(qiáng)化值<52.1HU、病灶大小>4.3cm、腫瘤內(nèi)微血管密度<15%是Fuhrman高級(jí)別透明細(xì)胞RCC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合診斷的AUC值為0.818。 Coy等也發(fā)現(xiàn)腫瘤分級(jí)與強(qiáng)化程度呈負(fù)相關(guān)，低級(jí)別透明細(xì)胞RCC的強(qiáng)化程度顯著高于較高級(jí)別者。未來可以對(duì)ISUP分級(jí)與腫瘤內(nèi)微血管密度的關(guān)系進(jìn)行大樣本量的深入研究，將臨床特征與CT增強(qiáng)掃描3D紋理特征相結(jié)合，有可能改善預(yù)測(cè)結(jié)果。Gill等[32]發(fā)現(xiàn)腎臟增強(qiáng)CT的實(shí)質(zhì)期腎周脂肪2D和3D的紋理分析可以預(yù)測(cè)透明細(xì)胞RCC不同ISUP分級(jí)，AUC值為0.75。如果這項(xiàng)研究在未來被進(jìn)一步證實(shí)，那么對(duì)腎周脂肪的紋理分析將會(huì)輔助腎癌的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)。

分子表型ccA和ccB是腎細(xì)胞癌預(yù)后的預(yù)測(cè)因子[33-34]，ccB型患者的預(yù)后更差。Yin等[35]的研究結(jié)果顯示PET-MRI聯(lián)合影像組學(xué)分析對(duì)透明細(xì)胞RCC患者ccA與ccB亞型的分類診斷符合率達(dá)86.96%～95.65%，這一結(jié)果若被大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)，將對(duì)透明細(xì)胞RCC患者的臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。另外，Ghosh等[36]研究發(fā)現(xiàn)CT增強(qiáng)3D影像組學(xué)紋理分析可以預(yù)測(cè)透明細(xì)胞RCC患者BAP1基因突變，其AUC值可達(dá)0.71，而乳腺癌1號(hào)基因相關(guān)蛋白-1(breast cancer 1 associated protein-1，BAP1)基因突變與透明細(xì)胞RCC患者的預(yù)后具有相關(guān)性[37]。Li等[18]也發(fā)現(xiàn)大多可鑒別ccRCC與non-ccRCC的影像特征明顯與腫瘤抑制基因希佩爾-林道(von Hippel-Lindau，VHL)相關(guān)，這進(jìn)一步揭示了影像組學(xué)特征的分子基礎(chǔ)。未來可以進(jìn)一步探索更多未知的影像基因組學(xué)聯(lián)系，例如影像特征與透明細(xì)胞RCC其它相關(guān)基因(PBRM1,SETD2,BAP1,KDM5C,MTOR等)的關(guān)系[38-39]，從而提升機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)臨床結(jié)果預(yù)測(cè)的精確性及可解釋性，為影像組學(xué)在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展做出更多的貢獻(xiàn)。

影像組學(xué)在腎癌治療后評(píng)估中的作用

腎癌治療中患者對(duì)治療的反應(yīng)評(píng)估對(duì)后續(xù)的治療方法的選擇是非常重要的，不恰當(dāng)?shù)闹委煼磻?yīng)評(píng)估可能導(dǎo)致過度治療、治療不足或者無效治療。目前對(duì)細(xì)胞抑制劑治療臨床最常用的治療反應(yīng)評(píng)估方法是RECIST v1.1[40]。然而RECIST評(píng)估方法僅基于MRI上腫瘤直徑的改變，這種評(píng)估方法不能評(píng)估早期治療反應(yīng)[41]，并且僅基于大小改變也不足以評(píng)估其它治療反應(yīng)，如抗血管生成藥物等。目前，一些學(xué)者也在探索影像組學(xué)在評(píng)估腎癌治療后早期反應(yīng)中的作用。Smith等[42]發(fā)展了一個(gè)新系統(tǒng)，可以量化特定衰減閾值內(nèi)的血管化腫瘤數(shù)量的變化，稱為血管腫瘤負(fù)荷(vascular tumor burden，VTB)，并且表明VTB對(duì)于預(yù)測(cè)舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC的早期反應(yīng)有良好效果，舒尼替尼治療后早期CT圖像上VTB的變化表現(xiàn)出更好的無反應(yīng)者和反應(yīng)者之間的無進(jìn)展生存期的分離。除此之外，Antunes等[43]研究發(fā)現(xiàn)PET-MRI(SUV、T2WI、DWI)結(jié)合影像組學(xué)分析可以識(shí)別抗血管生成藥(舒尼替尼)治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的早期腫瘤結(jié)構(gòu)和功能變化，但此項(xiàng)研究的樣本量較少，僅2例RCC患者，未來研究中還需結(jié)合無進(jìn)展生存期及進(jìn)一步增加樣本量來證實(shí)相關(guān)結(jié)果。

腎細(xì)胞癌影像組學(xué)的初步研究結(jié)果取得了一定進(jìn)展，結(jié)果令人鼓舞，但距離臨床應(yīng)用尚有很大距離。影像組學(xué)突破了基于形態(tài)學(xué)及半定量分析的傳統(tǒng)影像醫(yī)學(xué)模式[44]，是超越人眼主觀評(píng)估、對(duì)定量影像特征進(jìn)行提取、分析和解釋的一種科學(xué)，在腎癌影像的精準(zhǔn)評(píng)估及診斷方面初見端倪，且有大量值得進(jìn)一步研究和探討的方向。

既往研究多為回顧性分析，且多集中在CT影像組學(xué)研究，未來可進(jìn)行前瞻性大樣本的研究和驗(yàn)證，MRI具有比CT更多的參數(shù)可用于評(píng)估腎臟腫瘤的形態(tài)和功能，基于MRI的影像組學(xué)研究在未來的應(yīng)用可能會(huì)更加廣泛。且影像組學(xué)所使用的影像數(shù)據(jù)標(biāo)注急需標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，研究的樣本量亦顯不足，模型的魯棒性未得到充分的臨床驗(yàn)證等等都影響了腎癌影像組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。但是隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，新的核心算法不斷涌現(xiàn)，相信腎細(xì)胞癌影像組學(xué)將可以拓展傳統(tǒng)影像的臨床應(yīng)用范圍，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。