劉會(huì)英 陳之楊

在精神心理科的臨床工作中，抗精神病藥物是一大類必不可少的主力用藥。自抗精神病藥物被發(fā)明以來(lái)，臨床醫(yī)藥工作者即發(fā)現(xiàn)這一類型的藥物多數(shù)擁有抗膽堿能副作用，通過(guò)大量臨床試驗(yàn)得以驗(yàn)證，并寫(xiě)入了對(duì)應(yīng)藥品的說(shuō)明書(shū)內(nèi)以指導(dǎo)臨床。但因該類藥物作用明顯，難以替代，且副作用非常廣泛(尤以錐體外系副反應(yīng)為著)，較抗膽堿能反應(yīng)更嚴(yán)重的副作用不勝枚舉，所以在20世紀(jì)90年代之前，即第一代典型抗精神病藥物(FGAs)臨床應(yīng)用期，抗膽堿能反應(yīng)并不是臨床研究的重點(diǎn)。近年來(lái)，隨著新一代非典型抗精神病藥(SGAs)的問(wèn)世，藥物在藥效得到提高的同時(shí)，大部分較嚴(yán)重的副反應(yīng)得到了控制，而抗膽堿能反應(yīng)作為部分新藥仍保有的副反應(yīng)，其重要性進(jìn)一步凸顯出來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于這一副作用的臨床研究逐年增多。

值得注意的是，這些相關(guān)研究多集中于不良反應(yīng)的反饋和統(tǒng)計(jì)，部分研究著眼于其相關(guān)的機(jī)理實(shí)驗(yàn)，對(duì)于臨床的明確診斷缺乏具體的量化手段，后續(xù)的治療亦少有系統(tǒng)的研究分析，多為臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。因此，筆者試圖用精神心理科臨床中常用的量表形式，對(duì)于抗精神病藥物抗膽堿能副作用的診斷和其中醫(yī)證型做一具體的量化，初步制訂兩者的量表，以期對(duì)這一副作用的臨床研究做一些有益的補(bǔ)充。

1 抗精神病藥物抗膽堿能副作用量表制訂

1.1 抗膽堿能副作用產(chǎn)生機(jī)理當(dāng)前，臨床使用的抗精神病藥物以SGAs為主，與FGAs相比，其錐體外系癥狀、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等較嚴(yán)重的副作用均有明顯緩解。就作用機(jī)理而言，SGAs主要通過(guò)針對(duì)5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺(D2)受體來(lái)發(fā)揮抗精神病作用。但在規(guī)避了嚴(yán)重的副作用之余，它們?nèi)圆豢杀苊獾卮嬖谥嗍荏w阻斷作用，會(huì)對(duì)5-HT系列受體、D系列受體、腎上腺素α1和α2受體、H系列受體、M系列受體等神經(jīng)遞質(zhì)受體產(chǎn)生較廣泛的影響，從而導(dǎo)致一系列輕微副作用的出現(xiàn)。人體內(nèi)的膽堿能神經(jīng)受體分為兩類，毒蕈堿型受體(M型)和煙堿型受體(N型)，與精神疾病認(rèn)知癥狀及抗精神病藥物密切相關(guān)的主要是M型受體(包括M1～M5等亞型)。目前常用的SGAs藥物中，氯氮平、奧氮平對(duì)M型受體有著明顯的親和性，具備了抗膽堿能副作用的機(jī)理基礎(chǔ)，臨床上相關(guān)報(bào)道亦為多見(jiàn)[1,2]。M型受體所主導(dǎo)的生理效應(yīng)主要包括腺體分泌，平滑肌收縮，血液組成，免疫反應(yīng)等[3]，在人體內(nèi)分布廣泛，對(duì)于消化道的各類運(yùn)動(dòng)作用尤其明顯。一般來(lái)講，抗膽堿能副作用的主癥主要包括口干、便秘、尿潴留、視物模糊、心動(dòng)過(guò)速等。這些癥狀與精神疾病的癥狀表現(xiàn)和其他嚴(yán)重副作用相比問(wèn)題較小，病情較隱蔽，因此醫(yī)務(wù)工作者們對(duì)其的重視程度有所欠缺。目前我國(guó)的《中國(guó)精神分裂癥防治指南》[4]中對(duì)于抗膽堿能反應(yīng)的治療建議是：對(duì)癥處理，如用腸道軟化劑，瀉藥，補(bǔ)充含纖維較多的飲食，增加體液攝入，必要時(shí)減藥或停藥，這些手段雖然可以對(duì)患者的不適感有一些幫助，但很明顯無(wú)法真正滿足臨床的治療需求，達(dá)到患者及家屬的滿意標(biāo)準(zhǔn)。而明確的治療需要根植于明確的診斷，所以對(duì)抗膽堿能副反應(yīng)作出確切的診斷和界定是非常重要的。

1.2 抗膽堿能副作用量表制訂思路目前就國(guó)內(nèi)外研究而言，存在與抗膽堿能相關(guān)的量表主要是抗膽堿能藥物量表(ADS)[5]和抗膽堿能風(fēng)險(xiǎn)量表(ARS)[6]，它們均著眼于界定藥物的抗膽堿能風(fēng)險(xiǎn)程度而非患者的切身體驗(yàn)。針對(duì)抗精神病藥物的抗膽堿能副作用量表更是目前研究的空白領(lǐng)域，因此筆者嘗試應(yīng)用量表測(cè)評(píng)的方法，對(duì)其作一個(gè)有說(shuō)服力，有鑒別力的量化評(píng)價(jià)。編制原則：①能夠體現(xiàn)抗膽堿能的特殊癥狀群，提供一個(gè)切實(shí)且較為準(zhǔn)確的抗膽堿能副作用診斷；②結(jié)合抗精神病藥物有多受體結(jié)合的特點(diǎn)，排除其它受體作用對(duì)抗膽堿能作用的癥狀干擾；③考慮到患者群體的特殊背景，以他評(píng)量表的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)；④采用條目單一計(jì)分法，簡(jiǎn)明且便于操作；⑤使其具有一定的信度、效度等心理測(cè)量工具的特點(diǎn)。編制過(guò)程：為了保證量表的明確指向性和較廣泛的普適性，我們將量表范圍限定于長(zhǎng)期大量服用抗精神病藥物且副作用較多見(jiàn)的精神分裂癥患者?；谖以憾辔痪窨茖＜业墓ぷ鹘?jīng)驗(yàn)，檢索了大量國(guó)內(nèi)外抗膽堿能相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合了臨床上患者們的癥狀預(yù)調(diào)查，總結(jié)了含有25個(gè)項(xiàng)目的條目庫(kù)。在專家組內(nèi)部組織討論之后，對(duì)條目庫(kù)中的條目進(jìn)行了逐項(xiàng)評(píng)價(jià)和修改，修改內(nèi)容主要包括：①去除了“中樞膽堿能反應(yīng)”這一大類及相關(guān)條目，因嚴(yán)重的副反應(yīng)需要立即停藥而非姑息治療；②對(duì)“頭痛、眩暈感”這一組癥狀和“惡心、腹脹”這一組癥狀分別進(jìn)行了合并，因其容易合并出現(xiàn)且患者很難準(zhǔn)確區(qū)分組內(nèi)兩者的區(qū)別，嚴(yán)格鑒別的意義亦不大；③男性患者有陽(yáng)痿表現(xiàn)，與其相對(duì)的女性患者有特征性的溢出性尿失禁，將該組癥狀作為性別對(duì)比項(xiàng)以保證評(píng)價(jià)的統(tǒng)一性。經(jīng)篩選后條目精簡(jiǎn)為18條(其中性別對(duì)比項(xiàng)每組2條，實(shí)際為17條)。關(guān)于評(píng)分方式的選擇，我們?cè)凇笆?否”二項(xiàng)性和5階段“1～5”的Likert Scale等級(jí)評(píng)價(jià)形式當(dāng)中經(jīng)過(guò)反復(fù)討論，選擇了“是/否”二項(xiàng)性作為評(píng)分基礎(chǔ)，并以臨床癥狀與抗膽堿能反應(yīng)的指向/重要程度作為各項(xiàng)的基礎(chǔ)分，以相關(guān)程度/抗干擾程度作為相乘系數(shù)的評(píng)分方法，作為量表研究的基礎(chǔ)，更加簡(jiǎn)明實(shí)用，并保留有升級(jí)到Likert Scale版本的可能。

1.3 抗精神病藥物抗膽堿能癥狀陽(yáng)性量表初稿及說(shuō)明量表詳細(xì)說(shuō)明：①重要程度：指該癥狀與抗膽堿能副作用聯(lián)系的密切度。如某患者在服用抗精神病藥物時(shí)，出現(xiàn)了視物模糊癥狀，基本可以明確指向?yàn)樵撍幬锏目鼓憠A能副作用，因此評(píng)級(jí)為A。又如患者出現(xiàn)了活動(dòng)減退(鎮(zhèn)靜)表現(xiàn)，除精神分裂癥本身的陰性癥狀表現(xiàn)以外，患者合并服用的抗焦慮藥物、情感穩(wěn)定劑等亦有此效果，不能判斷為該抗精神病藥物所引起，但所服用抗精神病藥物又明確存在這一抗膽堿能機(jī)理，故評(píng)級(jí)為B。②相關(guān)程度：指該癥狀與其它受體的關(guān)聯(lián)干擾程度。如認(rèn)知損害，抗精神病藥物存在認(rèn)知損害這一副作用，除膽堿能受體外， 5-HT等受體同樣存在類似效果，故不能完全排除其它受體副作用的干擾，評(píng)級(jí)為B，予系數(shù)0.5。③其他必要的說(shuō)明：遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙嚴(yán)格來(lái)講屬于另一大類副作用范疇，但抗膽堿能對(duì)于該副作用有推波助瀾的效果，導(dǎo)致癥狀惡化[7]，故經(jīng)討論后作為一個(gè)低評(píng)分項(xiàng)目選入。升高血糖項(xiàng)目因抗膽堿能可抑制胰島素分泌，與此類似。ECG異常主要包括抗膽堿能的特色改變：QT間期延長(zhǎng)，P-R間期延長(zhǎng)，T波低平或倒置[8]。④經(jīng)過(guò)小范圍的樣本調(diào)查，該量表>10分時(shí)，患者即有明顯的抗膽堿能相關(guān)癥狀表現(xiàn)，并可以明確抗膽堿能的陽(yáng)性診斷，排除其它藥物和受體作用的干擾，分?jǐn)?shù)高低可以在一定程度上體現(xiàn)抗膽堿能反應(yīng)的嚴(yán)重程度，因此確定了10分為陽(yáng)性的界限。見(jiàn)表1。

表1 抗精神病藥物抗膽堿能癥狀陽(yáng)性量表

2 抗精神病藥物抗膽堿能副作用的中醫(yī)證型量表制訂

2.1 抗膽堿能癥狀的中醫(yī)機(jī)理客觀地說(shuō)，在古代先賢的著作中并沒(méi)有膽堿能神經(jīng)這一事物的出現(xiàn)，也就更談不上抗膽堿能作用的傳統(tǒng)理論依據(jù)。不過(guò)，這并不妨礙我們用傳統(tǒng)的中醫(yī)思維來(lái)看待新出現(xiàn)的事物，從而尋找中醫(yī)診治的方法。目前中醫(yī)學(xué)術(shù)界對(duì)于抗膽堿能作用的認(rèn)識(shí)，主要是通過(guò)其神經(jīng)表現(xiàn)，和抗膽堿能藥物作用于人體的變化而來(lái)。如抗膽堿能表現(xiàn)出口干、口苦、便秘、心悸等熱象，所以可認(rèn)為有強(qiáng)抗膽堿能作用的藥物為“熱性藥”[9]。從膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)的作用性質(zhì)來(lái)看，膽堿能神經(jīng)屬陰、寒、濕，主動(dòng)(變)；腎上腺素能神經(jīng)屬陽(yáng)、熱、燥，主正(穩(wěn))[3]?；谶@些理論，似乎抗膽堿能是以“熱”或“陽(yáng)”為代表的，但臨床上的患者們是否也是這樣的表現(xiàn)呢？當(dāng)我們對(duì)有口干、便秘的抗膽堿能癥狀患者進(jìn)行嚴(yán)格的中醫(yī)辨證的時(shí)候，卻發(fā)現(xiàn)了意外的結(jié)果：脈洪數(shù)，舌紅苔黃厚的實(shí)熱證患者極為少見(jiàn)，絕大多數(shù)表現(xiàn)為氣陰兩虛證及其分證型。雖然口干，但多見(jiàn)舌苔較薄而舌色暗淡；雖然便秘排便困難，但排便干濕不調(diào)、便溏現(xiàn)象多見(jiàn)。對(duì)于此類以虛象為主要表現(xiàn)的患者，筆者認(rèn)為這當(dāng)與慢性精神病情的長(zhǎng)期維持和抗精神病藥物的作用機(jī)理有關(guān)。新病、猝病患者多陽(yáng)證，久病、慢病患者多陰證。且抗精神病藥物通過(guò)拮抗各類受體緩解了患者的陽(yáng)性癥狀表現(xiàn)，但事實(shí)上神經(jīng)遞質(zhì)通路需要正常工作方能起到類似于正常人的陰陽(yáng)均衡作用，單一的阻斷性質(zhì)作用會(huì)造成近似于攻伐的氣虛類效果，而長(zhǎng)期使用藥物會(huì)逐漸加重這種負(fù)面影響。這也解釋了為什么拮抗“寒性”膽堿能神經(jīng)的藥物會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜類的效果。當(dāng)然，除了虛象之外，膽堿能神經(jīng)本身的“寒性屬陰”性質(zhì)也是確切存在的，故拮抗膽堿能會(huì)造成陰分虧虛，較大一部分存在抗膽堿能反應(yīng)患者的陰虛表現(xiàn)較氣虛更為明顯。因此，通過(guò)臨床抗膽堿能副作用癥狀群患者的分析，我們確立氣陰兩虛證為該類患者的主要證型，其余實(shí)熱、夾痰，陰陽(yáng)兩虛證的患者數(shù)量較少(<5%)，不排除與個(gè)人體質(zhì)相關(guān)的因素。

2.2 抗膽堿能反應(yīng)氣陰兩虛證型量表制訂思路綜合國(guó)內(nèi)中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合治療抗精神病藥物副作用的報(bào)道來(lái)看，多半著眼于單一疾病/癥狀群，很少探討作用機(jī)理，對(duì)抗精神病藥物本身的關(guān)注亦不足。但我們的中醫(yī)同仁們對(duì)于便秘、口干等主癥的研究仍然具備非常高的價(jià)值，研究數(shù)量多，樣本量充足，治療手段多樣化(包括處方辨證，外用敷劑，耳穴、針灸等)，且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹嗅t(yī)辨證并不罕見(jiàn)。應(yīng)用國(guó)內(nèi)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行泛化搜索，共得到文獻(xiàn)90余篇，去除重復(fù)及綜述類文章，嚴(yán)格進(jìn)行中醫(yī)/西醫(yī)分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)性治療的共49篇。進(jìn)一步篩選以中醫(yī)為主，并存在具體辨證治療的共18篇，其中應(yīng)用單一氣陰兩虛證型進(jìn)行治療的共12篇，應(yīng)用單一氣虛證型治療的2篇，兩者合計(jì)占總數(shù)的77.8%，從側(cè)面印證了使用氣陰兩虛作為主證型進(jìn)行辨證的客觀性和實(shí)踐性。編制原則：①在抗膽堿能量表的條目基礎(chǔ)上加入中醫(yī)證型的篩選，增強(qiáng)兩者的聯(lián)系和共源性；②確立以氣陰兩虛證型為主要的診斷證型，并有效地把其它證型的患者予以鑒別排除；③為了中醫(yī)臨床治療的明確靶向，在氣陰兩虛證型內(nèi)部建立細(xì)分證型的診斷系統(tǒng)；④采用以具備中醫(yī)診斷知識(shí)基礎(chǔ)的研究者為中心的他評(píng)量表，以確保診斷的可靠性；⑤采用漸進(jìn)式評(píng)分法，以診斷證型的嚴(yán)重程度并便于評(píng)價(jià)療效；⑥使其具有一定的信度、效度等心理測(cè)量工具的特點(diǎn)。編制過(guò)程：經(jīng)臨床研究結(jié)合文獻(xiàn)，確立氣陰兩虛證為主證型之后，課題組參考了其他疾病的現(xiàn)有氣陰兩虛證型判定標(biāo)準(zhǔn)和證型量表，包括但不僅限于糖尿病，干眼癥，干燥綜合征，慢性便秘和體質(zhì)研究。綜合參考之余，我們?cè)诳鼓憠A能的癥狀量表基礎(chǔ)上加入了相應(yīng)的中醫(yī)四診癥狀參考，強(qiáng)化了氣虛證型和陰虛證型的差異化辨證，使兩者在體現(xiàn)明顯差異的前提下可以協(xié)調(diào)共存。由于目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有類似的研究，所以該量表的探索型較強(qiáng)。

2.3 氣陰兩虛證及其分證型量表初稿及說(shuō)明見(jiàn)表2。

表2 抗精神病藥物抗膽堿能副反應(yīng)氣陰兩虛證型量表

各證型中，包含兼見(jiàn)、分屬癥狀≥4項(xiàng)的，舌脈表現(xiàn)≥2項(xiàng)的，符合該證型診斷，同時(shí)滿足氣虛、陰虛證兼見(jiàn)、分屬癥狀≥4項(xiàng)的，舌脈表現(xiàn)滿足其中任意一證型的，符合氣陰兩虛證診斷。均不滿足的，予其他證型診斷。為評(píng)定療效提供參考，各癥狀表現(xiàn)予以4級(jí)評(píng)分。舌脈方面，陽(yáng)性者取中位數(shù)2分予以評(píng)定。量表詳細(xì)說(shuō)明：①就該量表的臨床患者小樣本調(diào)查來(lái)看，患者被診斷為單一氣虛/陰虛證型或是氣陰兩虛的綜合證型時(shí)，三者的比例約為1∶2∶4。雖然這三者有著緊密的內(nèi)在聯(lián)系，但細(xì)化證型之后的治療方案仍存在比較大的差異。本量表經(jīng)過(guò)小樣本的臨床實(shí)踐，可以為三者提供合理的鑒別能力。②無(wú)/輕/中/重的四級(jí)評(píng)分，在有/無(wú)的情況下不影響證型的診斷，以確保限制行為能力的患者對(duì)證型診斷的干擾降到最低。癥狀輕重可以了解患者對(duì)自己癥狀認(rèn)知的改善狀況，一般“輕”指癥狀對(duì)患者的生活沒(méi)有明顯影響，“中”指癥狀對(duì)患者的生活有一定影響，“重”指癥狀對(duì)患者生活影響明顯，難以忍受。舌脈方面，陽(yáng)性者取中位數(shù)2分予以評(píng)定。

3 結(jié)語(yǔ)

無(wú)論是西醫(yī)還是中醫(yī)，醫(yī)學(xué)就其本質(zhì)而言，是一門(mén)延長(zhǎng)患者壽命，同時(shí)提高患者生存質(zhì)量的科學(xué)。如何在完成這些工作的同時(shí)，進(jìn)一步規(guī)范化、量化，以期減少誤診誤治，為患者提供更好的服務(wù)是我們畢生的研究方向，所研究的抗膽堿能反應(yīng)量表和中醫(yī)氣陰兩虛證型量表也是在此基礎(chǔ)上構(gòu)建的。小樣本研究表明，這2個(gè)量表均可以起到預(yù)期的診斷和辨證分型作用，但由于現(xiàn)行研究條件的局限性，它們還缺乏大樣本的數(shù)據(jù)支撐，歡迎中西醫(yī)同仁們可以進(jìn)一步將其應(yīng)用于實(shí)踐從而檢驗(yàn)它們的可靠性和實(shí)用性。