楊巍，文小平，郭晶磊

論著·中醫(yī)藥信息學(xué)

以法統(tǒng)方結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)探索中醫(yī)溫膽治法沿革

楊巍，文小平，郭晶磊

上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203

以溫膽治法的清溫傾向沿革為例，探索以法統(tǒng)方結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的中醫(yī)治法研究方法。根據(jù)以法統(tǒng)方原理，將中醫(yī)治法比較轉(zhuǎn)化為方劑集合的比較，通過方劑藥物組成變化研究治法的變化。建立并應(yīng)用隨機(jī)森林模型，量化比較2組或多組方劑集合的相似性，即不同治法之間的相似性。在《三因方》之前，溫膽治法與溫法的相似性為75%；在《三因方》之后，溫膽治法與溫法的相似性為19%。中醫(yī)溫膽治法在《三因方》之前以溫法為主，之后則傾向于清法。以法統(tǒng)方結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立模型可用于中醫(yī)治法領(lǐng)域的量化研究。

方劑學(xué)；中醫(yī)治法；機(jī)器學(xué)習(xí)；隨機(jī)森林；溫膽治法

以往中醫(yī)治法研究多為回溯性研究，總結(jié)某個(gè)治法篩選出的方劑集合內(nèi)部的規(guī)律；其更多作為一個(gè)分類工具，依附于其他研究對象如專病或特定醫(yī)家的組方用藥等。不同治法之間的關(guān)系一直是中醫(yī)方劑研究的盲點(diǎn)。

以法統(tǒng)方是對治法和方劑關(guān)系的高度概括，包括依法遣方、以法組方、以法釋方和以法類方四方面[1]。其數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域的本質(zhì)是對于治法與方劑組成關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集的研究。通過以法統(tǒng)方，在給定樣本總體范圍內(nèi)，可以將2種治法的比較問題轉(zhuǎn)化為其所代表的2個(gè)方劑集合的比較。隨機(jī)森林是機(jī)器學(xué)習(xí)中一種高級分類技術(shù)，通過隨機(jī)放回抽樣，削弱數(shù)據(jù)間的相關(guān)性，構(gòu)建大量的規(guī)則樹，進(jìn)而通過簡單投票判斷類別，實(shí)現(xiàn)對學(xué)習(xí)樣本集合規(guī)則的較優(yōu)擬合[2]。與其他常見基于連續(xù)數(shù)據(jù)的算法比較，隨機(jī)森林有適用性廣泛的特點(diǎn)，尤其是對離散數(shù)據(jù)的擬合[3]。方劑集合的組成數(shù)據(jù)為離散型，適合運(yùn)用隨機(jī)森林算法。

溫膽是針對膽寒病機(jī)的治法，源自《備急千金要方》“治大病后，虛煩不得眠，此膽寒故也，宜服溫膽湯方”[4]，學(xué)術(shù)界對于溫膽治法是溫膽還是清膽有諸多討論[5-8]。本研究基于以法統(tǒng)方理論，將治法的比較轉(zhuǎn)化為方劑集合的比較，再通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型對方劑集合進(jìn)行量化比較，從而量化“溫膽治法”與溫法、清法的相似程度，厘清溫膽治法清溫傾向的沿革，以更好地繼承和理解歷代醫(yī)家的認(rèn)識。

1 研究對象

針對溫膽治法的溫清傾向，“溫膽治法”與“溫法”的比較可以轉(zhuǎn)化為溫膽治法的方劑集合與溫法方劑集合的比較（V溫膽/V溫法），“溫膽治法”與“清法”的比較可以轉(zhuǎn)化為溫膽治法的方劑集合與清法方劑集合的比較（V溫膽/V清法）。在給定樣本總體范圍內(nèi)比較2個(gè)方劑集合的問題，可通過隨機(jī)森林算法轉(zhuǎn)化為以一個(gè)方劑集合建模，另一方劑集合應(yīng)用模型的形式，量化比較2個(gè)方劑集合的相似性。以“溫膽治法”方劑集合（V溫膽）與“溫法”方劑集合（V溫法）比較為例：先由V溫法和“清法”方劑集合（V清法）生成研究范圍內(nèi)的溫法辨別模型（F溫法），則V溫膽/V溫法＝F溫法（V溫膽）/F溫法（V溫法）＝F溫法（V溫膽）。也就是近似地建立一個(gè)含有幾百個(gè)方劑學(xué)專家的辨別模型系統(tǒng)，通過投票來量化V溫膽與V溫法的相似性，即“溫膽治法”與“溫法”的相似性（見圖1）。同理，V溫膽與V清法的比較即F清法（V溫膽）。

圖1 溫膽治法與溫法相似性辨別基本邏輯圖

2 方法與結(jié)果

2.1 模型建立

采用《中醫(yī)方劑大辭典》（第一版）[9]的清法和溫法方劑組成數(shù)據(jù)，基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建溫法辨別模型F溫法（見圖2），運(yùn)用模型判別溫膽治法對應(yīng)方劑是否屬于溫法，通過其被判別為溫法的比例F溫法（V溫膽）分析溫膽治法與溫法的相似性（見圖3）。同理可獲得溫膽治法與清法的相似性。

圖2 溫法辨別模型訓(xùn)練圖

圖3 溫法辨別模型應(yīng)用圖

2.2 數(shù)據(jù)錄入

將《中醫(yī)方劑大辭典》（第一版）共15 163首具有功用字段的方劑導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫。以“清熱”等50個(gè)治法關(guān)鍵詞檢索獲得清法方劑2110首，以“散寒”等39個(gè)治法關(guān)鍵詞檢索獲得溫法方劑968首，兩者構(gòu)成學(xué)習(xí)集；以“膽寒”“膽冷”“膽虛冷”“溫膽”為關(guān)鍵詞檢索獲得溫膽治法方劑48首，構(gòu)成應(yīng)用集。

2.3 數(shù)據(jù)清洗

排除清溫并用的方劑25首、與膽有關(guān)的治法方劑1首。提取方劑組成字段的中藥，剔除劑量、炮制和服法等信息，根據(jù)《中華人民共和國藥典》[10]、《中華本草》[11]、《中藥大辭典》[12]、《中藥學(xué)》[13]、《中藥別名速查大辭典》[14]對藥名進(jìn)行規(guī)范。

2.4 模型訓(xùn)練

從隨機(jī)森林調(diào)參效率角度，將學(xué)習(xí)集中出現(xiàn)30次以上的中藥（共192味）作為隨機(jī)森林的構(gòu)成參數(shù)。

袋外錯誤率是一種取代測試集的誤差泛估計(jì)[15]。使用R語言，調(diào)用randomForest包，通過不斷人工調(diào)整參數(shù)，以較低袋外錯誤、較高學(xué)習(xí)集正確率，選定參數(shù)try＝19、nodesizes＝15、ntree＝1500，其他參數(shù)使用默認(rèn)值。通過set.seed保證隨機(jī)模型的可重復(fù)性，不斷人工調(diào)整參數(shù)，以袋外錯誤率0.09、學(xué)習(xí)集正確率0.96，選擇為“溫法辨別模型”。同理獲得相同袋外錯誤率和學(xué)習(xí)集正確率的清法辨別模型。

2.5 模型應(yīng)用

使用溫法辨別模型對應(yīng)用集（溫膽治法方劑集）進(jìn)行判斷，獲得溫膽治法的總體溫法相似性為31%。同理獲得溫膽治法的總體清法相似性為69%。

在溫法辨別模型、清法辨別模型判斷應(yīng)用產(chǎn)生的數(shù)據(jù)結(jié)果基礎(chǔ)上，以《中醫(yī)方劑大辭典》（第一版）為數(shù)據(jù)來源，補(bǔ)充方劑出處（方書）的成書年代，作為該方劑的出現(xiàn)時(shí)間。歷代溫膽治法方劑增長趨勢圖見圖4。在1174年以前，即《三因方》出現(xiàn)之前，新增加的溫膽治法方劑多傾向于溫法，溫膽治法與溫法的相似性為75%，與清法的相似性為25%，組方多為含有肉桂、附子、烏頭的溫補(bǔ)之劑，可見溫膽治法早期主要為溫法；在1174年及以后，即《三因方》出現(xiàn)后，溫膽治法方劑多傾向于清法，與溫法的相似性為19%，與清法的相似性為81%，尤其在明代方書整理過程中，溫膽的清法特性被加強(qiáng)，甚至將溫膽默認(rèn)為清法，其源頭為《千金》溫膽湯[16]，可見溫膽治法后期傾向于清法。

圖4 歷代溫膽治法方劑增長趨勢圖

3 討論

隨機(jī)森林相對其他簡單分類方法難以解釋，只能從結(jié)果進(jìn)行逆向推測，且調(diào)參困難，對失衡分布學(xué)習(xí)集效果不佳，故本研究在構(gòu)建學(xué)習(xí)集時(shí)，盡量平衡數(shù)據(jù)，采用樣本加倍的方式構(gòu)建清法學(xué)習(xí)集。隨機(jī)森林結(jié)果具有隨機(jī)性，本研究通過set.seed保證可重復(fù)性。針對不同模型結(jié)果不穩(wěn)定問題，改進(jìn)為建立5個(gè)同參數(shù)不同隨機(jī)數(shù)（不同seed）的模型，各模型結(jié)果基本與原模型結(jié)果分析無差異。

對于單個(gè)方劑，劑量、味數(shù)、炮制和服法都是影響其清溫傾向的重要屬性。但對于方劑集合來說，其中某個(gè)方劑的特殊劑量等信息對整體屬性影響有限。從大數(shù)據(jù)角度，個(gè)別偏差會被排除，藥物組成是方劑集合最主要的屬性特點(diǎn)，因此，本研究雖然僅采用藥物組成建模進(jìn)行研究，仍可大致反映方劑集合的整體屬性。如將藥物劑量、味數(shù)、炮制和服法也納入分析，數(shù)據(jù)模型分析結(jié)果會更加全面和準(zhǔn)確。

本研究建立的方法可運(yùn)用于各種治法相似性研究，以及基于治法相似性的古方、古法的傳承脈絡(luò)探索研究。經(jīng)過一定變化，可以運(yùn)用于中醫(yī)疾病的異名準(zhǔn)確性研究（如消渴各種異名的相對準(zhǔn)確性），以及現(xiàn)代病名與古代病名的對應(yīng)關(guān)系研究（如骨質(zhì)疏松癥對應(yīng)的古代病名）。本方法變換后可應(yīng)用于基于對應(yīng)方劑的各種中醫(yī)基本概念量化比較，如以五臟方劑集構(gòu)成學(xué)習(xí)集，三焦方劑集構(gòu)成應(yīng)用集，可以從方劑組成角度量化判斷三焦與各臟的相關(guān)性。

綜上所述，本研究以探索溫膽治法的清溫傾向歷史沿革為例，結(jié)合以法統(tǒng)方和機(jī)器學(xué)習(xí)，將方劑集合量化比較問題轉(zhuǎn)換為隨機(jī)森林的建模和應(yīng)用，進(jìn)而反映與方劑集合關(guān)聯(lián)的中醫(yī)治法間的量化關(guān)系，提供了一種新的中醫(yī)治法量化研究方法。本方法尚不十分成熟，對于將中醫(yī)各種治法轉(zhuǎn)化為方劑集合、方劑集合變換為隨機(jī)森林模型的過程中，如何更好地進(jìn)行數(shù)據(jù)信息的取舍，最終結(jié)果的參數(shù)評估，以及在不同研究范圍內(nèi)的有效性，尚需通過大量實(shí)踐進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

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Exploration of Evolution of Gallbladder Warming Therapy Through Therapy Guiding Prescription Combined with Machine Learning

YANG Wei, WEN Xiaoping, GUO Jinglei

To explore a research method of TCM treatment based on therapy guiding prescription combined with machine learning by taking the evolution of gallbladder warming therapy as an example.According to therapy guiding prescription, a comparative study was conducted by transforming TCM treatment into composition of prescriptions. The changes in treatment were studied through changes in the composition of prescriptions. Through the establishment and application of a random forest model, the similarity of two or more sets of prescriptions was quantified and compared, that was, the similarity between different treatments.Prior to, gallbladder warming therapy had 75% similarity with warming therapy; while it had 19% similarity with warming therapy after.Gallbladder warming therapy was mainly warming therapy before, and became clearing therapy after that. This research method which combines therapy guiding prescription with machine learning method to establish models can be applied to the quantitative research in the fields of TCM therapy.

prescription science; TCM treatment; machine learning; random forest; gallbladder warming therapy

R243；R2-05

A

1005-5304(2020)11-0096-03

10.19879/j.cnki.1005-5304.201909317

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會中醫(yī)藥科技創(chuàng)新項(xiàng)目（ZYKC201601003）

郭晶磊，E-mail：guojinglei@aliyun.com

（2019-09-23）

（2019-11-07；編輯：陳靜）