孔令茵，吳逢春，雷炳業(yè)，3，柯鵬飛，3，陳 軍，吳 凱，，，6*

(1.華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，廣東 廣州 510006；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 廣州市惠愛(ài)醫(yī)院精神科，廣東 廣州 510370；3.廣東省精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510370；4.廣東省老年癡呆診斷與康復(fù)工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510500；5.國(guó)家醫(yī)療保健器具工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510500；6.日本東北大學(xué)加齡醫(yī)學(xué)研究所機(jī)能畫(huà)像醫(yī)學(xué)研究室，日本宮城 仙臺(tái) 980-8575)

精神分裂癥(schizophrenia, SZ)是一組病因未明的精神疾病，多表現(xiàn)為妄想、幻覺(jué)，社交退縮，認(rèn)知能力下降和情緒紊亂。醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)常作為研究生物標(biāo)記物以輔助診斷SZ的手段。MRI可觀察SZ所致解剖學(xué)和功能異常，所顯示的SZ大腦功能改變并非存在于特定區(qū)域的異常，而是大腦區(qū)域間相互作用異常，故失連接假說(shuō)得到較多認(rèn)可。基于MRI構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)，以圖論方法研究大腦，可進(jìn)一步探究SZ大腦區(qū)域間異常。本文回顧SZ腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)、多模態(tài)網(wǎng)絡(luò)等最新研究結(jié)果，探討SZ腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及屬性特異性的特點(diǎn)，討論現(xiàn)有分析方法存在的問(wèn)題及未來(lái)發(fā)展方向。

1 腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論

圖論是研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的重要方法，主要用于觀察離散對(duì)象的關(guān)系。構(gòu)建腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)一般以ROI或像素為節(jié)點(diǎn)，以節(jié)點(diǎn)之間的相互作用為邊?；趫D論方法，計(jì)算腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)屬性用于統(tǒng)計(jì)分析，一般腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析流程見(jiàn)圖1。

圖1 腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法流程圖

網(wǎng)絡(luò)屬性主要分為節(jié)點(diǎn)屬性和全局屬性。節(jié)點(diǎn)屬性：節(jié)點(diǎn)度為節(jié)點(diǎn)所連接的邊數(shù)，連接強(qiáng)度為節(jié)點(diǎn)所連邊權(quán)重的均值，均值直接反映節(jié)點(diǎn)信息交流功能；節(jié)點(diǎn)效率為某節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的最短路徑長(zhǎng)度的調(diào)和平均值，反映節(jié)點(diǎn)交流信息效率；聚類(lèi)系數(shù)為鄰接點(diǎn)之間相連的邊數(shù)與最大的可能相連邊數(shù)之比，反映節(jié)點(diǎn)共享關(guān)系的程度；介數(shù)中心度為任意節(jié)點(diǎn)對(duì)通過(guò)該節(jié)點(diǎn)的最短路徑的數(shù)量在網(wǎng)絡(luò)中的比例，可衡量節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的中心性。

全局屬性：小世界屬性指網(wǎng)絡(luò)介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)擁有隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的較小最短路徑長(zhǎng)度和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)的較大聚類(lèi)系數(shù)；網(wǎng)絡(luò)根據(jù)節(jié)點(diǎn)緊密連接程度劃分為若干個(gè)模塊，模塊分化程度可衡量網(wǎng)絡(luò)的整合能力；擁有高節(jié)點(diǎn)度的節(jié)點(diǎn)稱(chēng)為富裕俱樂(lè)部，是網(wǎng)絡(luò)中的核心節(jié)點(diǎn)；網(wǎng)絡(luò)所有節(jié)點(diǎn)對(duì)最短路徑長(zhǎng)度的倒數(shù)稱(chēng)為全局效率，衡量網(wǎng)絡(luò)有效信息的傳遞效率。局部效率是每對(duì)相鄰節(jié)點(diǎn)之間的最短連接數(shù)的倒數(shù)。聚類(lèi)系數(shù)和局部效率均可用于描述節(jié)點(diǎn)的集群性。

2 腦結(jié)構(gòu)及功能網(wǎng)絡(luò)

2.1 基于結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI, sMRI)的腦灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)研究 2008年，BASSETT等[1]首次將腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)用于SZ研究，發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照者腦灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的核心在背側(cè)前額葉，而SZ患者的核心部分轉(zhuǎn)移到非額葉區(qū)域，SZ患者分級(jí)現(xiàn)象較健康對(duì)照者減少，特征距離變長(zhǎng)。ZHANG等[2]構(gòu)建灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，同樣發(fā)現(xiàn)SZ患者的核心從聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)區(qū)域轉(zhuǎn)移到初級(jí)皮質(zhì)和旁邊緣皮質(zhì)，表明其灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)整合性降低。LI等[3]發(fā)現(xiàn)SZ患者右側(cè)枕上回和右側(cè)額中回節(jié)點(diǎn)屬性異常，且該節(jié)點(diǎn)屬性與廣泛成就測(cè)驗(yàn)評(píng)分相關(guān)，與SZ語(yǔ)言障礙有關(guān)。

除灰質(zhì)外，更多研究以皮層特征作為連接。針對(duì)全局屬性，研究[4-5]發(fā)現(xiàn)SZ患者和健康對(duì)照者均顯示小世界網(wǎng)絡(luò)屬性；而在節(jié)點(diǎn)屬性方面，SZ患者的節(jié)點(diǎn)度減少，較多區(qū)域的聚類(lèi)系數(shù)減少，且在遺傳高危人群中后來(lái)患病者的聚類(lèi)系數(shù)較低[4]，提示其與SZ發(fā)病機(jī)制有關(guān)。另有研究[6]發(fā)現(xiàn)SZ患者腦島、眶部額下回整合性降低，與SZ大腦灰質(zhì)體積減少有關(guān)。

有研究[4]發(fā)現(xiàn)SZ患者的網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度較健康對(duì)照者下降，聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)的介數(shù)性減少[2]；但WHEELER等[7]提出，相比非缺陷型SZ患者和健康對(duì)照者，缺陷型SZ患者的網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度增大，聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)的介數(shù)性增大，提示不同亞型的腦網(wǎng)絡(luò)異常不同。

2.2 基于彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)的腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)研究 研究[8-9]表明SZ患者與健康對(duì)照者白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，而SZ患者網(wǎng)絡(luò)聚類(lèi)系數(shù)下降，全局效率下降[10-12]，額葉、邊緣系統(tǒng)節(jié)點(diǎn)效率下降[13-14]，額葉、顳葉最短路徑長(zhǎng)度增加，額葉作為核心的中心性下降[15]。SUN等[13]發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照者大腦右半球最短路徑長(zhǎng)度和全局效率較左半球更高，而這種不對(duì)稱(chēng)性在SZ患者有所削弱，其程度與病程相關(guān)。另一方面，SZ患者連接強(qiáng)度顯著下降，主要集中在額葉、顳葉、頂葉[9,16-18]。POWELL等[8]發(fā)現(xiàn)在不同年齡SZ患者中強(qiáng)度下降的連接分布不同，GRIFFA等[10]認(rèn)為強(qiáng)度下降的連接集中在與富裕俱樂(lè)部節(jié)點(diǎn)的連接，尤其是富裕俱樂(lè)部之間的連接，這些連接強(qiáng)度下降與病程呈負(fù)相關(guān)。對(duì)比觀察SZ患者與其未患病的兄妹，發(fā)現(xiàn)富裕俱樂(lè)部的連接受損及節(jié)點(diǎn)效率表現(xiàn)為健康對(duì)照者、SZ患者兄妹、SZ患者依序下降[10]。雖然節(jié)點(diǎn)度顯著下降，但SZ患者和健康對(duì)照者的前5%核心區(qū)域重復(fù)較多[19]，說(shuō)明SZ對(duì)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的核心影響較大。

一項(xiàng)隨訪研究[20]發(fā)現(xiàn)，相比5年前，SZ患者的最短路徑長(zhǎng)度增大和全局效率降低，網(wǎng)絡(luò)整合能力下降，與健康對(duì)照者相反；其中11個(gè)區(qū)域變化與時(shí)間相關(guān)，6個(gè)來(lái)自左側(cè)顳葉和右側(cè)頂葉，提示SZ的腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)整合能力下降，且下降程度隨病程時(shí)間增加。此外，YEO等[21]發(fā)現(xiàn)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的最短路徑長(zhǎng)度和連接強(qiáng)度與一般認(rèn)知功能評(píng)分顯著相關(guān)，尤其在富裕俱樂(lè)部之間和非富裕俱樂(lè)部之間的連接。

2.3 基于靜息態(tài)功能MRI(resting state functional MRI, rs-fMRI)的腦功能網(wǎng)絡(luò)研究 腦功能網(wǎng)絡(luò)一般將ROI對(duì)血氧水平依賴(blood-oxygen level dependent, BLOD)信號(hào)在時(shí)間序列上的相關(guān)系數(shù)定義為連接。多項(xiàng)研究[22-24]表明，SZ患者功能連接強(qiáng)度下降腦區(qū)主要見(jiàn)于額葉、顳葉、腦島及紋狀體，并集中在較短距離的連接[25]。雖然SZ患者與健康對(duì)照者均具有小世界屬性，但患者的小世界屬性降低，腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)趨向于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，主要原因在于前額葉、頂葉和顳葉的拓?fù)淠Ｊ礁淖僛26]。另有研究[27]發(fā)現(xiàn)小世界屬性降低發(fā)生在家族性SZ，而非散發(fā)性SZ患者。在全局屬性上，SZ患者聚類(lèi)系數(shù)下降[25,28]，最短路徑長(zhǎng)度增加[26,29]。SZ患者全局效率和局部效率變化不一致[22,30-31]，可能意味著其效率異常體現(xiàn)在區(qū)域子網(wǎng)絡(luò)水平上，而非全腦水平[32]。SZ患者模塊分化程度降低，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)多樣性增加[30]。除了計(jì)算每對(duì)節(jié)點(diǎn)的單獨(dú)連接，有研究[33]將時(shí)間序列分段計(jì)算動(dòng)態(tài)連接，發(fā)現(xiàn)SZ患者左楔前葉與其他區(qū)域連接變化增強(qiáng)，對(duì)執(zhí)行任務(wù)能力產(chǎn)生影響。

此外，MRI顯示SZ患者和健康對(duì)照者的認(rèn)知能力分別與全腦局部效率和全局效率呈正相關(guān)[34]，其陽(yáng)性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)總評(píng)分、陰性癥狀、抑郁焦慮癥狀則與全局效率呈正相關(guān)[31]。

3 多模態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究

上述研究均針對(duì)單個(gè)模態(tài)的腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，未考慮腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)。整合腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的信息研究將有助于進(jìn)一步了解精神疾病對(duì)大腦產(chǎn)生的影響。采用建立結(jié)構(gòu)和功能連接耦合方法，分別構(gòu)建白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和功能網(wǎng)絡(luò)，再對(duì)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中非零連接進(jìn)行功能和結(jié)構(gòu)連接相關(guān)分析，其相關(guān)系數(shù)稱(chēng)為“耦合”。SZ患者腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的連接耦合增加。SUN等[35]將大腦劃分為默認(rèn)模式、枕葉、亞皮質(zhì)、額頂葉及中央5個(gè)模塊，發(fā)現(xiàn)SZ患者連接耦合變化在不同區(qū)域表現(xiàn)不同，其默認(rèn)模式模塊和中央模塊的連接耦合增加，而枕葉和亞皮質(zhì)模塊的連接耦合減少并與PANSS評(píng)分相關(guān)，且枕葉連接耦合與病程呈負(fù)相關(guān)。van den HEUVEL等[11]則發(fā)現(xiàn)連接耦合增加的節(jié)點(diǎn)一般為非富裕俱樂(lè)部節(jié)點(diǎn)，SZ患者網(wǎng)絡(luò)的富裕俱樂(lè)部比重與該耦合呈負(fù)相關(guān)。SZ患者子女的長(zhǎng)距離連接的耦合增加，富裕俱樂(lè)部連接受損且與功能網(wǎng)絡(luò)模塊分化程度下降有關(guān)[36]，表明SZ腦網(wǎng)絡(luò)異常存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)與展望

MRI可顯示SZ患者腦網(wǎng)絡(luò)異常，集中表現(xiàn)在最短路徑長(zhǎng)度增大及聚類(lèi)系數(shù)、效率下降，功能和結(jié)構(gòu)連接的耦合增加，尤其是顳葉和額葉，可能與這兩個(gè)區(qū)域皮層在認(rèn)知方面的重要作用有關(guān)。這種網(wǎng)絡(luò)異?？赡苁剐畔⑻幚砟芰τ兴陆担瑢?dǎo)致SZ患者認(rèn)知能力下降，且存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

腦結(jié)構(gòu)與功能的網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，小世界網(wǎng)絡(luò)的抗攻擊性較差，攻擊核心節(jié)點(diǎn)比攻擊其他節(jié)點(diǎn)所造成的影響更大。SZ患者受損的連接往往是核心連接，但SZ是否專(zhuān)門(mén)攻擊核心節(jié)點(diǎn)以及核心節(jié)點(diǎn)受損帶動(dòng)效應(yīng)對(duì)SZ的影響尚待研究。近年來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)廣泛用于輔助診斷疾病，在SZ領(lǐng)域主要用于自動(dòng)分類(lèi)和個(gè)體化預(yù)測(cè)。機(jī)器學(xué)習(xí)的輸入特征主要為圖像或ROI各項(xiàng)指標(biāo)，而以腦網(wǎng)絡(luò)屬性作為輸入特征者較少。未來(lái)須關(guān)注大腦異常具體發(fā)生時(shí)期及與發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性。