劉茂童，陸 健，張學(xué)琴，張 濤，姜吉鋒，丁 丁，杜 圣

(南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院影像科，江蘇 南通 226000)

肝癌是我國當(dāng)前最常見和病死率最高的惡性腫瘤之一[1-2]，手術(shù)切除是治療肝癌的有效方法，但部分肝功能較差患者在肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)性增加[3-4]，因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估患者肝臟儲備功能具有重要意義。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)是臨床常用評估肝功能方式，與Child-Pugh評分相比，不僅參數(shù)更加客觀、測量誤差更小，且能更敏感地反映病情發(fā)展變化[5-6]。研究[7]表明釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid, GD-EOB-DTPA)增強(qiáng)T1 mapping成像可測量肝臟T1，計(jì)算T1減低率以評價(jià)肝功能，但常受肝硬化細(xì)胞外間隙對比增強(qiáng)效應(yīng)的影響[8]。肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)(hepatocyte fraction, HeF)是評估肝臟儲備功能的一種新方法，應(yīng)用T1 mapping序列和雙室模型觀察肝細(xì)胞攝取對比劑情況，以評價(jià)肝功能。本研究探討基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強(qiáng)MRI的HeF評估肝臟儲備功能的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年2月—2018年12月82例于南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院接受上腹部MRI患者，男66例，女16例，年齡37～68歲，平均(53.0±9.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：有慢性乙型病毒性肝炎病史，或疑診肝臟局灶性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有介入或肝臟手術(shù)等治療史；②肝臟巨塊型或彌漫型占位性病變；③膽道梗阻或門靜脈栓塞；④MR檢查禁忌證；⑤因生理和精神異常無法簽署知情同意書。MELD評分計(jì)算公式[5]：MELD=9.57×ln[血肌酐(mg/dl)]+3.78×ln[總膽紅素(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+6.43。為避免MELD評分出現(xiàn)負(fù)數(shù)，血肌酐、總膽紅素及INR<1時(shí)計(jì)為1分。以MELD評分=10分為分組標(biāo)準(zhǔn)[9-10]，MELD評分≤10分提示肝臟儲備功能正常，>10分提示肝臟儲備功能異常。82例中，61例MELD評分≤10分(MELD≤10組)，MELD評分6.43～9.84分，中位MELD評分7.19分；21例MELD評分>10分(MELD>10組)，MELD評分10.27～26.71分，中位MELD評分11.87分。記錄MR檢查1周內(nèi)臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，包括患者身高、體質(zhì)量、血肌酐、總膽紅素及凝血酶原時(shí)間。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2015005)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva 3.0T MR儀，16通道相控陣體線圈，采集軸位TSE T2WI，同反相位T1WI、DWI。之后以速率1 ml/s經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對比劑Gd-EOB-DTPA(普美顯，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)0.025 mmol/kg體質(zhì)量，并以20 ml生理鹽水沖洗，于注射后20 s、60 s、3 min、9 min和19 min采用T1高分辨率各向同性容積激發(fā)(T1 high resolution isotropic volume excitation, THRIVE)序列采集動脈期、門靜脈期、移行期和2期肝膽期圖像。采用Look-Locker序列分別獲得增強(qiáng)前及增強(qiáng)后20 min的T1 mapping圖像(采集近肝門層面一層圖像)，TR/TE 5.0 ms/1.7 ms，反轉(zhuǎn)角7°，TI 47 ms，層厚8 mm，激勵次數(shù)1，F(xiàn)OV 380 mm×380 mm，矩陣98×288，共56期，掃描時(shí)間20 s。

1.3 圖像分析 由2名分別具有10年和12年肝臟MRI診斷經(jīng)驗(yàn)且經(jīng)過培訓(xùn)的副主任醫(yī)師采用盲法應(yīng)用Phillips Hepatocyte Fraction軟件分析圖像。首先于T1 mapping圖像上盡可能大地勾畫同層面脾臟輪廓，盡量避開脾門，獲取脾臟相關(guān)數(shù)據(jù)；之后分別于肝臟左外葉、左內(nèi)葉、右前葉及右后葉避開血管、病灶、偽影及異常灌注區(qū)放置面積約100 mm2的ROI，對不同患者盡量將ROI置于不同序列中的同一解剖位置，軟件自動測量每個ROI的肝臟相關(guān)參數(shù)，即平掃肝臟T1值(precontrast T1 values of the liver, T1pre)、增強(qiáng)后20 min肝臟T1值(postcontrast T1 values of the liver, T1post)、HeF和K值，并獲得相應(yīng)偽彩圖，取4個ROI的平均值為最終結(jié)果。之后計(jì)算T1弛豫率增加值(the increase of T1 relaxation rate, ΔR1)和T1減低率(the decrease rate of T1 relaxation time, ΔT1)，公式如下：

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。對計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov法行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布時(shí)以±s表示，否則以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient,ICC)檢驗(yàn)評價(jià)2名醫(yī)師測量各參數(shù)結(jié)果的一致性，ICC<0.5為一致性較差，0.5≤ICC<0.8為一致性中等,ICC≥0.8為一致性較好。以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組間各參數(shù)的差異；針對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義參數(shù)，以多因素Logistic回歸分析評價(jià)對肝功能MELD評分>10分的預(yù)測因素；采用Pearson相關(guān)分析觀察各參數(shù)與MELD評分的相關(guān)性；以ROC曲線評價(jià)各參數(shù)鑒別不同肝功能的效能，并以Z檢驗(yàn)比較各AUC的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MELD≤10組與MELD>10組各參數(shù)比較 2名醫(yī)師測量HeF、K值、T1pre及T1post的一致性均較好(ICC=0.98、0.95、0.96、0.98，P均<0.05)。除T1pre外，MELD≤10分組與MELD>10分組之間各參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1及圖1、2。

圖1 患者男，62歲，肝功能正常，MELD評分6.54分 A～D.分別為T1pre(A)、T1post(B)、HeF(C)和K值(D)偽彩圖，T1pre=821.15 ms，T1post=197.69 ms，HeF=86.75%，K=15.93 min-1

表1 MELD≤10分組與MELD>10分組之間各參數(shù)比較(±s)

表1 MELD≤10分組與MELD>10分組之間各參數(shù)比較(±s)

組別T1pre(ms)T1post(ms)ΔT1(%)ΔR1(×10-4ms-1)HeF(%)K值(min-1)MELD≤10組873.83±90.20275.98±58.9868.41±5.9126.36±7.8279.07±6.6611.53±6.06MELD>10組920.12±154.24385.65±146.9558.18±13.0218.10±9.6565.30±18.645.39±2.44t值-1.67-3.333.483.933.316.52P值0.100.010.040.010.01<0.01

2.2 多因素回歸分析 回歸分析結(jié)果顯示K值是肝功能MELD評分>10分的預(yù)測因素(P=0.01)，見表2。

表2 肝功能MELD評分>10分的多因素回歸分析

2.3 各參數(shù)與MELD評分的相關(guān)性 T1pre及T1post與MELD評分呈正相關(guān)(r=0.46、0.73，P均<0.01)，ΔT1、ΔR1、HeF及K值與MELD評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.60、-0.52、-0.73、-0.49，P均<0.01)，見表3。

表3 各參數(shù)與MELD評分的相關(guān)性分析結(jié)果

2.4 各參數(shù)鑒別肝功能MELD評分≤10分與>10分的ROC曲線 HeF、K值、T1post、ΔT1及ΔR1的AUC分別為0.77、0.84、0.75、0.75及0.77(P均=0.01)。T1pre與K值的AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.69，P<0.05),其余各參數(shù)間AUC兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表4、圖3。

圖2 患者男，54歲，慢性乙型肝炎，MELD評分15.58分 A～D.分別為T1pre(A)、T1post(B)、HeF(C)和K值(D)偽彩圖，T1pre=511.54 ms，T1post=326.33 ms，HeF=59.65%，K=3.28 min-1

圖3 各參數(shù)鑒別不同肝功能的ROC曲線

3 討論

HeF是基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評估肝臟儲備功能的新方法，反映肝細(xì)胞對于對比劑的攝取率，可通過增強(qiáng)前后T1 mapping圖像及雙室模型進(jìn)行測量。Gd-EOB-DTPA可縮短組織的T1，導(dǎo)致縱向弛豫率R1發(fā)生變化。肝臟T1縮短主要受肝細(xì)胞攝取、存在于血管外間隙及血管中對比劑的影響，而脾臟細(xì)胞不能攝取對比劑，增強(qiáng)前后脾臟T1值變化僅受血管外間隙及血管中對比劑的影響，故可根據(jù)雙室模型，以增強(qiáng)前后脾臟T1差值的絕對值代表肝臟存在于血管外間隙及血管中對比劑的量[8，11]。該方法在T1 mapping技術(shù)基礎(chǔ)上有效去除了血液及血管外間隙T1對評估肝臟儲備功能的影響，使單獨(dú)評估肝細(xì)胞攝取能力成為可能。

本研究觀察基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強(qiáng)MRI的HeF評估肝臟儲備功能的價(jià)值，結(jié)果顯示HeF、K值、ΔT1及ΔR1值隨肝功能受損而減低，T1post值則隨肝功能受損而增加。KATSUBE等[12]報(bào)道，注射Gd-EOB-DTPA后20 min，T1post隨肝功能受損程度加重而延長，而ΔT1隨肝功能受損程度加重而減低。本研究結(jié)果與之相符，可能系肝炎肝硬化使肝細(xì)胞表面有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1表達(dá)減少、多藥耐藥蛋白2表達(dá)上調(diào)，使肝細(xì)胞攝取Gd-EOB-DTPA減少并促進(jìn)其排泄所致[13]。

既往研究[12,14]發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化組織重塑過程中，炎癥及細(xì)胞水腫可使T1延長；但在肝纖維化晚期，T1因銅、鐵、錳和蛋白等順磁性大分子沉積而縮短[15-16]，抵消了肝纖維化所致T1延長而產(chǎn)生一種混雜效果。本研究發(fā)現(xiàn)肝功能MELD評分≤10分與>10分患者之間T1pre差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示以T1pre評估肝臟儲備功能目前尚存在一定難度。

本研究發(fā)現(xiàn)T1pre及T1post與MELD評分呈正相關(guān)，ΔT1、ΔR1、HeF及K值與MELD評分呈負(fù)相關(guān)；ROC曲線分析結(jié)果顯示K值的AUC最大；而K值是MELD評分>10分的重要預(yù)測因素。雙室模型可解釋上述結(jié)果：HeF和K值去除了細(xì)胞外間隙對于對比劑的影響，而K值為HeF的衍生參數(shù)，其在HeF基礎(chǔ)上進(jìn)一步納入了時(shí)間參數(shù)t，二者均可表示肝細(xì)胞對于對比劑的攝取率；而T1post、ΔT1及ΔR1則仍受細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外間隙對比劑的影響[9]。YOON等[17]采用ROC曲線分析以肝臟增強(qiáng)前后T1值、肝細(xì)胞攝取率、肝臟體積和膽總管增強(qiáng)程度鑒別吲哚靛青綠儲留率(indocyanine green retention rate at 15 min, ICG R15)大于20%患者的診斷效能，結(jié)果表明肝細(xì)胞攝取率的診斷效能優(yōu)于其他參數(shù)，本研究結(jié)果與之相似，提示基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強(qiáng)MRI的HeF是評估肝臟儲備功能的有效方法。

本研究中2名醫(yī)師測量HeF、K值、T1pre和T1post的一致性均較好，在很大程度上抵消了勾畫ROI過程的主觀性和片面性。本研究的局限性：①樣本量較少；②未與其他肝臟儲備功能評估方法進(jìn)行比較；③未能對各肝段功能分別進(jìn)行評估。

綜上所述，基于Gd-EOB-DTPA肝臟增強(qiáng)MRI的HeF及其相關(guān)參數(shù)可用于評價(jià)肝臟儲備功能。