樊長萍

[摘要] 目的 分析健康體檢女性宮頸癌篩查人群HPV感染情況及與宮頸病變的關(guān)系，篩查并識別目標(biāo)人群。 方法 選取2018年1月～2020年1月福建省立醫(yī)院9355例行HPV-DNA檢測聯(lián)合宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查（Thinprep cytologic test，TCT）的健康體檢女性為研究對象。 結(jié)果 9355例受檢者中，HPV感染1366例，感染率為14.60%，檢出全部27種HPV亞型;高危型HPV前5位的亞型依次是HPV 52、HPV 58、HPV 53、HPV 56、HPV 39;單一感染1057例（77.38%），多重感染中二重感染最常見（17.42%）。宮頸改變219例（2.34%），165例合并HPV感染，感染率為74.43%;在LSIL、HSIL、SCC中，高危型HPV感染率分別為80.00%、96.00%、100.00%，單一感染率分別為62.50%、84.00%、100.00%，HPV16占比分別為7.50%、28.00%、100.00%（P<0.05）。46～50歲高危型HPV、單一感染和多重感染人數(shù)最多;AGO、ASC-US、LSIL在此組最多。LSIL及以上級別宮頸病變以51～55歲最多。 結(jié)論 福州地區(qū)宮頸癌篩查的目標(biāo)人群是46～55歲女性，加強(qiáng)對此年齡段宮頸癌篩查女性健康管理、轉(zhuǎn)診、隨訪有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 人乳頭瘤病毒;宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查;宮頸癌篩查;感染

[中圖分類號] R737.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）25-0133-06

Analysis of the results of HPV-DNA detection combined with cervical fluid-based cytology examination for cervical lesion screening in healthy physical examination women in Fuzhou

FAN Changping

Physical Examination Center， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou? ?350001， China

[Abstract] Objective To analyze the HPV infection status and its relationship with cervical lesions in the cervical cancer screening population of healthy physical examination women， and to screen and identify the target population. Methods A total of 9355 patients who underwent HPV-DNA testing combined with cervical liquid-based cytology （thinprep cytologic test， TCT） in Fujian Provincial Hospital from January 2018 to January 2020 were selected as the research subjects. Results Among 9355 subjects， 1366 cases were infected with HPV， with infection rate of 14.60%， and all 27 HPV subtypes were detected. The top 5 subtypes of high-risk HPV were HPV52， HPV 58， HPV 53， HPV 56 and HPV 39. There were 1057 cases（77.38%） with single infection， and double infections were the most common among multiple infections（17.42%）.There were 219 cases（2.34%） with cervical changes， 165 cases with HPV infection， and the infection rate was 74.43%. In LSIL， HSIL， SCC， high-risk HPV infection rates were 80.00%， 96.00%， 100.00%， and single infection rate was 62.50%， 84.00%， 100.00%， and HPV16 accounted for 7.50%， 28.00%， 100.00%（P<0.05）. The 46-50 age had the highest number of high-risk HPV， single infection， and multiple infections. AGO， ASC-US， and LSIL had the largest number in this group. Cervical lesions with LSIL and above were the most in the 51-55 age. Conclusion The target population for cervical cancer screening in Fuzhou is women aged 46-55 age. It is of great significance to strengthen the health management， referral and follow-up of women of cervical cancer screening at this age.

[Key words] Human papillomavirus; Cervical fluid-based cytology; Cervical cancer screening; Infection

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居第二位[1]。據(jù)統(tǒng)計[2]，每年約有50萬人左右宮頸癌新發(fā)病例，85%以上發(fā)生在發(fā)展中國家。我國每年約有新發(fā)病例13萬人，占全世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%[3]。2010年統(tǒng)計顯示[4]，我國總體人群宮頸癌篩查率處于低水平，全國城市平均篩查率為29.1%。發(fā)病率高而篩查率低是我國目前宮頸癌防治面臨的問題之一。

人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一種嗜黏膜和皮膚的上皮性病毒，大量病因和流行病學(xué)研究證實，HPV感染尤其是高危型HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌癌前病變[宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）]和宮頸癌的必要因素。研究表明[5]，注射HPV疫苗、宮頸癌篩查及早期診斷治療等綜合防治措施可以有效控制宮頸癌的發(fā)生甚至消除宮頸癌。美國、英國、瑞典等研究顯示[1，2]，宮頸癌發(fā)生率在密切篩查的人群中減少了70%～90%。因此，在健康體檢女性中，進(jìn)行有效的宮頸癌篩查能更早發(fā)現(xiàn)CIN，通過對其干預(yù)、動態(tài)隨訪，達(dá)到延緩、阻止宮頸癌發(fā)生的目的。2012年ACS、ASCCP和ASCP一致認(rèn)為[6]，HPV-DNA檢測聯(lián)合TCT是30歲以上婦女最佳宮頸癌篩查策略，USPSTF也將其升級為A級推薦策略（最高級別）。本研究分析福州地區(qū)宮頸癌篩查的健康體檢女性HPV感染情況及其在不同級別宮頸病變中的分布特點(diǎn)，以期篩查并識別宮頸癌高危人群和健康管理及隨訪的目標(biāo)人群，探索宮頸癌篩查的健康管理模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2020年1月福建省立醫(yī)院9355例行HPV-DNA檢測聯(lián)合TCT的健康體檢女性為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～81歲，非孕期及月經(jīng)期、72 h內(nèi)無性行為及陰道上藥和沖洗。排除標(biāo)準(zhǔn)：無子宮切除術(shù)、宮頸術(shù)史，無婦科惡性腫瘤及盆腔放療史。研究對象均簽署知情同意書，獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 TCT? 以陰道擴(kuò)張器暴露宮頸口，用宮頸刷采集受檢者宮頸管、宮頸口脫落的上皮細(xì)胞，采用TCT液基膜式薄層細(xì)胞制作技術(shù)及配套制片儀進(jìn)行制片操作。樣本于4℃冰箱保存，3 d內(nèi)完成檢測。實驗操作和結(jié)果判讀按試劑盒說明書進(jìn)行。細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用TBS分類法。

1.2.2 HPV-DNA檢測? ViiATM7實時熒光PCR儀（美國ABI公司）;lumine×100多功能流式點(diǎn)陣儀（美國luminex公司）;核酸提取試劑盒（深圳亞能公司）;HPV核酸分型檢測試劑盒（上海透景公司），定量檢測27種HPV基因亞型，包括15種高危型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型）和12種低危型（6、11、40、42、43、44、26、82、55、61、81、83型）。檢測陽性標(biāo)準(zhǔn)為HPV-DNA≥1.0 ng/L。兩種以上HPV陽性稱多重感染。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用百分率（%）表示。構(gòu)成比和組間率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV感染情況分析

9355例受檢者中，HPV感染1366例，感染率為14.60%。檢出全部27種HPV亞型，高危型（69.01%）前5位的亞型依次是HPV52、HPV 58、HPV 53、HPV 56、HPV 39;低危型（30.99%）前5位的亞型依次是：HPV 61、HPV 81、HPV 44、HPV 43、HPV 55。見表1。

HPV亞型單一感染1057例（77.38%），多重感染中二重感染最常見（17.42%）。見表1～2。

2.2 宮頸改變者HPV感染情況分析

9355例受檢者中，無上皮內(nèi)病變或惡性改變（NILM）9136例（97.66%），1202例合并HPV感染，感染率為13.16%;宮頸改變219例（2.34%），165例合并HPV感染，感染率為74.43%。

LSIL、HSIL、SCC中，高危型HPV感染率分別為80.00%、96.00%、100.00%，單一感染率分別為62.50%、84.00%、100.00%。見表3。

2.3 HPV型別與宮頸改變

LSIL前3位的亞型依次是HPV52、HPV56、HPV58。HISL前3位的亞型依次是HPV16、HPV52、HPV58。1例SCC為HPV16單一感染。HPV16在LISH、HISH、SCC中占比分別為7.50%、28.00%、100.00%（χ2=14.02，P<0.001）。

HPV感染的NILM中，前2位的高危型亞型是：HPV52、HPV58;HPV16和HPV18兩者占比位列第3。見表4。

2.4 不同年齡HPV感染及宮頸改變

46～50歲高危型HPV、單一感染和多重感染人數(shù)最多，AGO、ASC-US、LSIL在此組人數(shù)最多。LSIL及以上級別宮頸改變以51～55歲最多。ASC-US、LSIL、HSIL在不同年齡段分布呈“單峰”改變，46～55歲為峰值年齡。見表5。

65歲以上179例（1.91%），HPV感染43例，感染率24.02%，單一感染36例（83.72%）。見表1、5。

3 討論

隨著人們生活水平的提高和對自身健康的重視，防癌篩查成為健康體檢的重要內(nèi)容之一。宮頸癌是嚴(yán)重危害女性健康和生命的惡性腫瘤，但其發(fā)生發(fā)展是一個漸變過程，從CIN到浸潤癌需20～25年，此期間任何一次有效的檢查都可能阻斷病變，是唯一通過醫(yī)學(xué)干預(yù)能使發(fā)病率和死亡率下降的惡性腫瘤。CIN的有效篩查和管理在健康體檢中至關(guān)重要。HPV-DNA聯(lián)合TCT是指南推薦并經(jīng)國內(nèi)外研究證實有效的篩查方法[2-4，6]。

本研究結(jié)果表明，福州地區(qū)健康體檢女性HPV感染率為14.59%，與樣本來源為體檢人群的余艷琴等[7]全國體檢女性人群16.18%、鐘慧鈺等[8]成都地區(qū)體檢人群12.19%基本一致，但低于同來自福州體檢人群高芳琳等[9]為20.1%、孫美珠等[10]為19.89%，可能與樣本數(shù)量、收集年限、人群城市農(nóng)村地區(qū)分布等有關(guān);HPV感染以高危型單一亞型感染為主，HPV52是占比最高的亞型，與以上文獻(xiàn)一致。

本研究結(jié)果表明，HPV感染率、單一感染率、高危亞型感染率在SIL及以上級別宮頸改變中較高，且宮頸病變程度越重，感染率越高，與李洋等[11]、高文捷等[12]結(jié)果一致。支持高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件[13]，認(rèn)為宮頸病變嚴(yán)重程度可能與HPV感染多寡無關(guān)，而與感染亞型致病能力密切相關(guān)。但有報道認(rèn)為[14-15]，HPV多重感染致病風(fēng)險高于單一感染，隨著多重感染率增加，宮頸病變級別增加。有學(xué)者推測可能與HPV亞型多且存在基因變異，不同亞型之間無交叉性保護(hù)抗體，多重感染病毒載量高，致病力更強(qiáng)，病變發(fā)展更快，復(fù)發(fā)率更高有關(guān)[16-17]。因此，單一感染、多重感染對宮頸病變的影響，仍需多中心、大樣本、前瞻性研究證實。

本研究結(jié)果表明，HPV16在更嚴(yán)重的宮頸改變中占比更高，提示其具有較強(qiáng)的致癌性，與王貴宇等[16]研究一致;HPV52/HPV58在福州地區(qū)宮頸病變中占比高，與岑堯等[18]、余艷琴等[7]研究一致，認(rèn)為HPV16、HPV52、HPV58是中國女性優(yōu)勢感染型別。2012年指南推薦的[6]HPV16/HPV18分型檢測篩查方法，因遺漏HPV52/HPV58而不完全適合福州地區(qū)宮頸癌篩查;二價和四價宮頸癌疫苗也因此不完全適合福州地區(qū)女性人群接種。故仍需進(jìn)一步研究以探討宮頸癌分型篩查策略及疫苗篩選評估方案。

本研究結(jié)果表明，HPV感染峰值年齡為46～50歲，處于我國宮頸癌發(fā)病高峰年齡40～59歲之內(nèi)[3];福州地區(qū)宮頸癌篩查重點(diǎn)管理的目標(biāo)人群是46～55歲女性，加強(qiáng)這一年齡段人群宮頸癌篩查，完善符合本地區(qū)HPV流行病學(xué)特點(diǎn)的篩查及轉(zhuǎn)診分診流程，建立長期隨訪機(jī)制，對宮頸癌防治意義重大。本研究提示隨年齡增長，宮頸CIN呈由輕到重的趨勢，與原新麗等[19]一致。

本研究結(jié)果顯示，HPV16和HPV18在NILM中占比較高，提示聯(lián)合篩查能提高篩查的敏感性和效率，有利于HPV16/HPV18陽性者轉(zhuǎn)診、分流陰道鏡檢查[13，20]。2019 ASCCP指南指出[13]，HPV陽性主要用于CIN3+的風(fēng)險評估。HPV52/HPV58是我國、也是福州地區(qū)宮頸病變優(yōu)勢型別，是否參照指南轉(zhuǎn)診方案，應(yīng)在風(fēng)險評估基礎(chǔ)上，分析地區(qū)差異、經(jīng)濟(jì)發(fā)展及成本測算等因素[21-25]，制定適合我國及地區(qū)特點(diǎn)的宮頸癌篩查、轉(zhuǎn)診分流、隨訪管理方案。

本研究結(jié)果顯示，65歲以上HPV感染率明顯高于其他年齡段，而宮頸改變檢出少，與戈文舜等[20]的報道一致，與老年女性轉(zhuǎn)化區(qū)小有關(guān)。65歲以上篩查有別于其他年齡，更強(qiáng)調(diào)結(jié)合既往細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險評估[13]。

綜上所述，HPV-DNA聯(lián)合TCT在宮頸癌篩查中發(fā)揮重要作用。因經(jīng)濟(jì)水平、HPV型別和宮頸病變情況不同，篩查人群尤其是46～55歲目標(biāo)人群不可能、也沒必要每人/每年同時進(jìn)行聯(lián)合檢查。如何發(fā)揮兩者優(yōu)勢，制定適合本地區(qū)的HPV疫苗篩選評估方案，建立宮頸癌個性化篩查管理流程和風(fēng)險評估模型，篩查并識別高危人群構(gòu)建隊列，并在遠(yuǎn)期開展隨訪研究，以達(dá)到最大程度減少危害并最大化收益，是宮頸癌及CIN管理的方向和目標(biāo)。

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（收稿日期：2020-05-06）