高振宇，馬艷，祝文靜

錦州市中心醫(yī)院，遼寧錦州 121000

維持性血液透析(MHD)是慢性腎功能衰竭患者必不可少的腎臟替代治療方法，對于延長尿毒癥患者生存時間有重要價值[1]。心血管事件是MHD常見并發(fā)癥及患者死亡的主要原因之一[2]。可溶性生長刺激表達(dá)因子2蛋白(sST2)是白細(xì)胞介素-33(IL-33)的誘騙受體，發(fā)揮免疫抑制作用。多數(shù)研究證實sST2是急性心肌梗死和心力衰竭診斷、危險分層、治療指導(dǎo)、預(yù)后判斷的敏感標(biāo)志物[3，4]。腱糖蛋白C(TN-C)是細(xì)胞外基質(zhì)中多功能糖蛋白，TN-C通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，參與動脈粥樣硬化進(jìn)程[5，6]，推測sST2、TN-C對MHD患者并發(fā)心血管事件有一定預(yù)測價值。為此,我們對MHD患者血清sST2、TN-C水平與并發(fā)心血管事件的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2019年2月本院血液透析中心收治的MHD患者183例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②規(guī)律透析，MHD治療時間≥3年；③年齡18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠心病、既往發(fā)生心血管事件病史；②合并嚴(yán)重肝功能障礙、甲狀腺疾病、免疫性疾病；③合并惡性腫瘤、急慢性感染；④中途放棄治療，失聯(lián)者?；颊呔ㄆ谶M(jìn)行MHD治療，采用瑞典Gambro AK200S血液透析機(jī)和中空纖維透析器進(jìn)行透析，透析液采用碳酸氫鹽溶液，血流量200～250 mL/min，流速500 mL/min，低分子肝素用量3 000～5 000 IU，透析頻率3次/周，1次4 h。根據(jù)治療期間是否發(fā)生心血管事件將患者分為心血管事件組(72例)和對照組(111例)，心血管事件定義為MHD治療期間發(fā)生的心肌梗死、心力衰竭、心律失常及心源性死亡等。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呋蚱浼覍俸炇鹬橥鈺?。

1.2 相關(guān)資料收集 收集患者社會人口學(xué)(年齡、性別)、原發(fā)病(慢性腎小球腎炎，高血壓腎病，糖尿病腎病，多囊腎)、透析時間、血生化指標(biāo)[TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、鈣離子(Ca2+)、磷、甲狀旁腺激素(PTH)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)]、超聲心動圖指標(biāo)[左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、記錄透析間期體質(zhì)量增長率、低血壓發(fā)生率。BUN、SCr、UA、TG、TC、TP、Alb、LDL-C、HDL-C采用雅培C8000全自動生化儀檢測，Hb采用西門子ADVIA2120全自動血細(xì)胞分析儀檢測，Ca2+、磷、PTH采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測。超聲心動圖指標(biāo)采用美國GE Vivid E9 心臟超聲診斷儀參照美國超聲心動圖指南測量。

1.3 血清sST2、TN-C檢測 受試者均入院后24 h內(nèi)采集清晨空腹12 h以上靜脈血5～10 mL，注入促凝試管待血液凝固取上層液于離心管(排除乳糜血標(biāo)本)，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機(jī)(長沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血漿保存于-70 ℃低溫冰箱(日本三洋電器股份有限公司)，48 h內(nèi)完成待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清sST2、TN-C水平，儀器為瑞士Hamilton FAME全自動酶聯(lián)免疫分析儀，試劑盒購自美國R&D公司。本研究所有檢驗項目均由我院檢驗中心完成，板內(nèi)、板間變異系數(shù)<10.00%，實驗室操作均按說明書流程進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)資料比較 心血管事件組和對照組年齡分別為(59.35±5.35)、(51.24±2.17)歲，透析時間分別為(45.65±4.12)、(40.12±3.26)個月，TC分別為(5.02±0.53)、(4.96±0.50)mmol/L，LDL-C分別為(4.15±1.35)、(2.35±0.64)mmol/L，Ca2+分別為(2.35±0.15)、(1.95±0.13)mmol/L，PTH分別為(356.24±61.25)、(315.26±34.07)ng/L，透析期間體質(zhì)量增長率分別為(5.23±1.27)%、(4.01±0.95)%，透析期間低血壓發(fā)生率分別為56.94%(41/72)、25.23%(28/111)，心血管事件組和對照組男性占比分別為68.06%(49/72)、63.96%(71/111)，原發(fā)疾病慢性腎小球腎炎占比分別為20.83%(15/72)、17.12%(19/111)，高血壓腎病占比分別為40.28%(29/72)、37.84(42/111)，糖尿病腎病占比分別為29.17%(21/72)、32.43%(36/111)，多囊腎占比分別為9.72%(7/72)、12.61%(14/111)；高血壓占比分別為47.22%(34/72)、37.84%(42/111)，糖尿病占比分別為36.11%(26/72)、31.53%(35/111)，高脂血癥占比分別為41.67%(30/72)、33.33%(37/111)；Hb分別為(84.12±3.26)、(84.46±3.32)g/L，BUN分別為(24.13±3.26)、(23.98±3.25)mmol/L，Scr分別為(681.24±52.31)、(680.45±51.49)μmol/L，TP分別為(63.25±2.46)、(63.95±2.53)g/L，Alb分別為(35.16±3.01)、(35.76±3.12)g/L，PFG分別為(6.35±1.02)、(6.21±1.05)mmol/L，TC分別為(5.02±0.53)、(4.96±0.50)mmol/L，TG分別為(1.95±0.42)、(1.92±0.41)mmol/L，HDL-C分別為(1.23±0.12)、(1.20±0.13)mmol/L，磷分別為(1.82±0.16)、(1.79±0.13)mmol/L，LVESD分別為(32.16±3.04)、(32.04±2.91)mm，LVEDD分別為(49.53±3.56)、(48.62±3.16)mm，LVEF分別為(0.53±0.16)%、(0.51±0.14)%，兩組以上指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 兩組血清sST2、TN-C水平比較 心血管事件組和對照組血清sST2水平分別為(35.24±6.42)、(25.52±3.24)ng/mL，血清TN-C水平分別為(93.26±19.52)、(64.16±6.35)μg/L，心血管事件組血清sST2、TN-C水平高于對照組(P均<0.05)。

2.3 影響MHD患者發(fā)生心血管事件的危險因素 以MHD患者透析期間是否發(fā)生心血管事件為因變量(1=心血管事件，0=未發(fā)生心血管事件)，年齡、透析時間、TC、LDL-C、Ca2+、PTH、透析期間體質(zhì)量增長率、透析期間低血壓(賦值：1=是，2=否)、sST2、TN-C為自變量，建立多元Logistic回歸模型，校正年齡、性別混雜因素，最終透析期間低血壓、sST2、TN-C水平均與心血管事件的發(fā)生獨立相關(guān)(P均<0.01)，見表1。

表1 影響MHD患者發(fā)生心血管事件的多元Logistic回歸分析

2.4 sST2、TN-C預(yù)測MHD患者發(fā)生心血管事件的價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，sST2、TN-C水平預(yù)測MHD患者發(fā)生心血管事件的最佳截斷值(cut-off)為31.68 ng/mL、80.95 μg/L，sST2、TN-C、sST2+TN-C預(yù)測MHD患者發(fā)生心血管事件的曲線下面積(AUC)分別為0.790(95%CI：0.723～0.858，P<0.01)、0.771(95%CI：0.701～0.841，P<0.01)，0.933(95%CI：0.892～0.973，P<0.01)。sST2+TN-C大于單獨sST2、TN-C(Z分別為2.326、2.409，P均<0.05)，sST2、TN-C、sST2+TN-C預(yù)測MHD患者發(fā)生心血管事件的效能見表2。

表2 sST2、TN-C、sST2+TN-C預(yù)測MHD患者發(fā)生心血管事件的效能(%)

3 討論

慢性腎病是全球日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，全球約10%以上的人口患有慢性腎病，至少200萬終末期腎病患者接受透析治療。盡管透析技術(shù)不斷進(jìn)步，但病死率并未得到較大改善，接受血液透析終末期腎病患者的心血管疾病發(fā)病率和病死率比一般人群高10～30倍[2]。同普通人群一樣，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥是MHD患者并發(fā)心血管疾病的危險因素之一，但典型心血管危險因素不足以準(zhǔn)確預(yù)測CKD患者的心血管危險。

ST2是IL-1受體家族成員，廣泛表達(dá)于巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞2(Th2)、心肌細(xì)胞等，sST2是ST2可溶性形式和重要亞型之一[8]。sST2無跨膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，可釋放至細(xì)胞外入血。IL-33是IL-1家族成員，是ST2特異性配體，通過膜受體ST2可激活肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)。在病原體感染、損傷應(yīng)激下，IL-33廣泛釋放和分泌，sST2作為IL-33誘餌受體，可競爭性與IL-33結(jié)合，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答[9]。研究顯示，IL-33/ST2信號通路參與感染、肺炎、哮喘、心肌梗死、心力衰竭等疾病發(fā)病和發(fā)展[10，11]，因此推測sST2可能參與MHD患者并發(fā)心血管病的過程。本研究發(fā)現(xiàn)，心血管事件組血清sST2水平高于對照組，Logistic回歸分析sST2水平升高與MHD并發(fā)心血管事件獨立相關(guān)，驗證了sST2參與MHD并發(fā)心血管事件的推測。何劍等[12]報道顯示，sST2升高M(jìn)HD患者心血管病發(fā)生率高于sST2降低患者，5年總生存率低于sST2降低患者。sST2參與MHD患者心血管事件的機(jī)制：MHD普遍存在微炎癥反應(yīng)[13]，炎性因子水平升高可刺激巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞釋放sST2，sST2可能通過IL-33/ST2信號通路介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)，促使冠狀動脈斑塊產(chǎn)生和動脈粥樣硬化性疾病發(fā)病[10]。同時sST2水平升高可加劇心肌成纖維細(xì)胞及心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)損傷，導(dǎo)致心力衰竭[14]。

TN-C一種大型的六聚體細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，與細(xì)胞表面受體、基質(zhì)蛋白結(jié)合后具有抗細(xì)胞黏附、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)、調(diào)控炎性反應(yīng)等多種功能，在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)、神經(jīng)再生細(xì)胞生長分化、遷移凋亡等多種生理過程發(fā)揮主要作用[15]。TN-C與內(nèi)膜增生關(guān)系密切，其在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)呈高表達(dá)，尤其是富含脂質(zhì)和炎性細(xì)胞的不穩(wěn)定斑塊[16]，動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要發(fā)病基礎(chǔ)，推測TN-C可能在MHD并發(fā)心血管疾病中扮演重要角色。本研究發(fā)現(xiàn)，心血管事件組血清TN-C水平高于對照組，TN-C水平升高與MHD患者并發(fā)心血管事件獨立相關(guān)。TN-C參與MHD患者并發(fā)心血管事件的機(jī)制尚不清楚， TN-C可能通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，削弱斑塊穩(wěn)定性[17]，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。炎癥反應(yīng)貫穿動脈粥樣硬化過程的始終，TN-C與TLRs結(jié)合通過髓樣分化因子88信號傳導(dǎo)途徑激活，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路，增加促炎基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6等促炎癥因子釋放，放大炎癥反應(yīng)[18]，加劇MHD患者冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)程。

本研究ROC曲線分析結(jié)果表明，sST2、TN-C對MHD患者并發(fā)心血管事件均有一定預(yù)測價值，聯(lián)合sST2、TN-C可提高預(yù)測效能，提示伴血清sST2、TN-C水平升高的MHD患者有較高的心血管事件發(fā)病風(fēng)險。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，透析期間低血壓的發(fā)生與MHD患者并發(fā)心血管事件風(fēng)險有關(guān)。臨床對于血清sST2、TN-C水平升高、透析期間低血壓頻發(fā)患者應(yīng)高度警惕心血管事件風(fēng)險，加強(qiáng)臨床干預(yù)，穩(wěn)定血壓，降低心血管疾病發(fā)生率。

綜上所述，MHD患者血清sST2、TN-C水平升高，二者可作為MHD并發(fā)心血管事件預(yù)測的輔助指標(biāo)。