吳雙俊，王正雯，尹彩霞，李玉玲，霍雪琴，趙文靜

(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 技術(shù)部，山東 東明 274500)

阿昔洛韋注射液，英文名為Orndazole Injection,主要用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘、急性視網(wǎng)膜壞死等的治療,由阿昔洛韋和注射用輔料制備所得。阿昔洛韋(ACV)，又名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，化學(xué)名為9-[(2-羥基乙氧基)甲基]-鳥(niǎo)嘌Chemicalbook呤，是一種常用的抗病毒藥物，有片劑、乳膏劑、凝膠劑、咀嚼片、膠囊劑、滴眼液、顆粒劑、粉針劑和注射液等劑型，市場(chǎng)需求量大[1]。

1 儀器與試藥

1.1 試驗(yàn)儀器

Agilent1200高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司); PHSJ-4A型精密PH計(jì)(上海精密儀器儀表有限公司)；CPA225D電子分析天平(杭州朗多檢測(cè)儀器有限公司)；YP-SD500型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱(上海蘇盈試驗(yàn)儀器有限公司)；AGF16立式灌裝封口機(jī)(上海千山遠(yuǎn)東制藥機(jī)械有限公司)。

1.2 試驗(yàn)用藥

阿昔洛韋(湖北益泰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：02190848，含量：99.7%)；阿昔洛韋對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：140630-201403，含量：99.8%)；丙二醇(注射用)(南京威爾藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20190507)；冰醋酸(藥用)(成都華邑藥用輔料制造有限公司，批號(hào)：20190901)；氫氧化鈉(藥用)(成都華邑藥用輔料制造有限公司，批號(hào)：20180805)。

2 處方及工藝研究

2.1 基本處方的確定

阿昔洛韋在熱水或冰醋酸中略溶，氫氧化鈉溶液中易溶。故我們用冰醋酸和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)阿昔洛韋注射液pH值。根據(jù)阿昔洛韋的性質(zhì)，我們加入丙二醇作穩(wěn)定劑。并對(duì)使用和未使用冰醋酸處方進(jìn)行對(duì)比研究，對(duì)丙二醇的用量進(jìn)行篩選。具體對(duì)比篩選過(guò)程見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)樣品在60℃、10 d條件下，按照阿昔洛韋注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察檢測(cè)，見(jiàn)表2。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)，使用冰醋酸和氫氧化鈉溶液做pH調(diào)節(jié)劑，丙二醇用量定為30%，制備的阿昔洛韋注射液較穩(wěn)定，確定阿昔洛韋注射液處方為處方6。

表1 處方設(shè)計(jì)

表2 各處方的60℃、10 d考察結(jié)果

2.2 溫度范圍的篩選

表3 溫度范圍的篩選

實(shí)驗(yàn)溫度分別設(shè)定25℃、35℃、45℃、55℃，按處方6配制阿昔洛韋注射液，在25℃原料不能完全溶解溶解，35℃、45℃和55℃條件下原料能完全溶解，但55℃時(shí)含量有所下降，有關(guān)物質(zhì)升高。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們把阿昔洛韋注射液配制溫度控制在35℃～45℃。見(jiàn)表3。

2.3 滅菌條件的選擇

我們?cè)O(shè)定三種滅菌條件：分別為115℃水浴滅菌30 min；121℃水浴滅菌10 min；121℃水浴滅菌15 min。對(duì)按處方6配制的注射液進(jìn)行滅菌?？疾煨誀?、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌等，確定滅菌參數(shù)。從表34中結(jié)果可以看出，三種滅菌條件中121℃、水浴滅菌15 min的產(chǎn)品各項(xiàng)條件都比較穩(wěn)定，故阿昔洛韋注射液的滅菌條件選擇121℃、水浴滅菌15 min。見(jiàn)表4。

表4 滅菌條件的選擇

3 處方及制備方法

3.1 處方

阿昔洛韋100 g，丙二醇600 mL，冰醋酸50 mL，10%氫氧化鈉溶液100 mL，注射用水加至2000 mL。

3.2 制備方法

①在配制容器中加入適量的注射用水，降溫至35～45℃，加入稱(chēng)量好的阿昔洛韋充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，在攪拌下加入稱(chēng)量好的丙二醇，再加入稱(chēng)量好的冰醋酸和10%氫氧化鈉溶液，攪拌20 min。

②加35～45℃的注射用水近全量，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10.6～11.6，繼續(xù)攪拌20 min。補(bǔ)加注射用水至全量，取樣檢驗(yàn)。

③化驗(yàn)合格后，過(guò)濾、灌封。

④121℃、水浴滅菌15 min。

4 討論

我們針對(duì)阿昔洛韋注的性質(zhì)，進(jìn)行了pH調(diào)節(jié)劑、配制溫度、丙二醇用量和滅菌參數(shù)實(shí)驗(yàn)。最后確定配制溫度35～45℃，冰醋酸和10%氫氧化鈉溶液作pH調(diào)節(jié)劑，丙二醇用量為30%，滅菌參數(shù)選擇121℃、水浴滅菌15 min，按3配制注射液能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一、可靠的阿昔洛韋注射液。