史明敏，嚴(yán)世貴*，霍麗，邢伯威，胡雪倩

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州 330109；2.禮來蘇州制藥有限公司，上海 200041

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是骨強(qiáng)度下降導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的一種骨骼疾?。?］。骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一［2］。特立帕肽（重組人甲狀旁腺激素1-34）［Recombinant Human Parathyroid Hormone Analog（1-34）,rhPTH（1-34）］于2002 年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)作為首款促骨形成藥物，適用于以下患者［3］：（1）治療有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性O(shè)P；（2）增加有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性或性腺功能減退導(dǎo)致的OP 男性患者的骨量；（3）治療有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的與持續(xù)全身性糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的OP。2011 年在中國上市，成為中國迄今為止唯一一類可促進(jìn)骨合成代謝的藥物。目前美國FDA及中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation,CDE）在批準(zhǔn)的說明書給出了關(guān)于骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）的黑框警示，禁止有OS 危險(xiǎn)因素的患者使用特立帕肽。其證據(jù)主要源于在Fisher 344 大鼠毒性研究中發(fā)現(xiàn)OS 的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，特立帕肽上市后相繼開展了一系列安全性研究，進(jìn)一步評(píng)估特立帕肽與OS 風(fēng)險(xiǎn)間的潛在聯(lián)系，并得出與大鼠模型不同的結(jié)論。從多層面對(duì)特立帕肽是否誘發(fā)OS 進(jìn)行重新審視及深度論證將有利于正確認(rèn)識(shí)特立帕肽治療與OS 風(fēng)險(xiǎn)間的相關(guān)性，并指導(dǎo)臨床用藥。

1 特立帕肽機(jī)制及治療作用

1.1 作用機(jī)制特立帕肽作為甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）（1-84）的活性片段，與成骨細(xì)胞表面表達(dá)的G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor,GPCR）家族成員PTH1R 特異性結(jié)合后激活下游信號(hào)通路，增加成骨細(xì)胞的活性及數(shù)量進(jìn)而促進(jìn)骨生長［3,4］，見圖1。

1.2 療效區(qū)別于傳統(tǒng)的抗骨吸收藥物，特立帕肽作為首款被批準(zhǔn)的促進(jìn)骨形成的藥物，能夠改善骨質(zhì)量，增加骨量，顯著降低OP 患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨折預(yù)防試驗(yàn)（Fracture Prevention Trial，F(xiàn)TP）中，中位觀察21 個(gè)月，特立帕肽治療較安慰劑顯著降低了絕經(jīng)后OP 婦女的椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)［5］。2018 年發(fā)表于Lancet 的OP 婦女椎體骨折治療比較（VERtebral fracture treatment comparisons in Osteoporotic women，VERO）試驗(yàn)第一次以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)作為主要研究終點(diǎn)，頭對(duì)頭比較了兩種抗骨質(zhì)疏松藥物。其結(jié)果顯示，對(duì)于OP 患者，特立帕肽降低新發(fā)椎體骨折和臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉［6］。

2 臨床前研究顯示特立帕肽增加大鼠骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)

OS 是人類罕見的骨腫瘤，成年人中，25～59歲OS 發(fā)生率最低（1.7 例/100 萬人），≥60 歲的OS 發(fā)生率為4.2 例/100 萬人［7］。

2.1 細(xì)胞和分子水平低劑量間斷給予特立帕肽促進(jìn)骨形成的細(xì)胞機(jī)制目前尚不清楚，Wnt 信號(hào)通路的激活和抑制核因子-κB 受體激活因子配體（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）等可能參與其中［8］。Wnt 信號(hào)通路的異常激活可能與OS發(fā)生有關(guān)［9］，而抑制RANKL 則可預(yù)防和治療侵襲性O(shè)S［10］。從細(xì)胞和分子水平層面看，特立帕肽與OS 間的相關(guān)性目前尚無定論。

2.2 大鼠（不同品系)與OS FDA 和CDE 關(guān)于OS的黑框警示主要源于Fisher 344 大鼠為期2 年的致癌性研究。連續(xù)2 年接受特立帕肽［5、30 或75 μg/（kg·d）］的360 只Fisher 344 大 鼠，OS發(fā)生率呈劑量依賴性增加［11］。隨后對(duì)雌性Fisher 344 大鼠進(jìn)行長期研究，旨在確定治療劑量［5 或30 μg/（kg·d）］、治療持續(xù)時(shí)間（6 個(gè)月、20 個(gè)月或24 個(gè)月）和治療開始鼠齡（2 個(gè)月或6 個(gè)月）在特立帕肽誘導(dǎo)OS 中的重要性。結(jié)果顯示，給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間是特立帕肽在大鼠中引起OS 的最重要因素，2 個(gè)月齡未成熟大鼠與6 個(gè)月齡成熟大鼠對(duì)特立帕肽治療相關(guān)OS 形成的敏感度之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［12］。雌性和雄性SD 大鼠（Sprague-Dawley Rats）接受特立帕肽治療2 年OS 的發(fā)生情況與Fischer 344 大鼠一致［13］，提示特立帕肽增加了大鼠OS 發(fā)生率，且給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間在OS 形成過程中發(fā)揮了重要作用。見表1。

表1 特立帕肽治療動(dòng)物模型中骨肉瘤的發(fā)生情況

2.3 靈長類動(dòng)物（非人類）與OS 為進(jìn)一步了解特立帕肽治療與靈長類動(dòng)物OS 之間的關(guān)系，一項(xiàng)長期研究（包括18 個(gè)月治療期和治療后3 年的觀察期）監(jiān)測了雌性食蟹猴OS 的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，在治療和觀察結(jié)束時(shí)，放射學(xué)和組織學(xué)并未發(fā)現(xiàn)骨中出現(xiàn)任何增生性或鏡下可見的OS 病變［14］。見表1。

3 臨床研究尚無證據(jù)支持特立帕肽可增加骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)

3.1 上市后觀察性監(jiān)測研究OS 成為特立帕肽上市后全面監(jiān)測的主要關(guān)注點(diǎn)。GHBX 系列研究是一項(xiàng)綜合性上市后研究計(jì)劃（包括5 項(xiàng)4 期研究），采用病例系列研究、患者登記和數(shù)據(jù)庫相關(guān)研究以評(píng)估接受特立帕肽治療患者OS 的潛在風(fēng)險(xiǎn)［15-20］，見表2。

表2 B3D-MC-GHBX系列研究

GHBX（b）是2003 年特立帕肽上市后即啟動(dòng)的一項(xiàng)為期15 年的監(jiān)測研究。在2003～2016 年全美30 家州癌癥登記機(jī)構(gòu)（State Cancer Registry，SCR）監(jiān)測到3 808 例OS 病例（覆蓋了美國所有預(yù)期OS 病例的77%），追溯是否有特立帕肽治療史，在完成面談的1 173 例患者中，有3 例OS 病例報(bào)告稱在診斷前接受過特立帕肽治療［15］，數(shù)量低于接受特立帕肽治療的預(yù)期OS 病例數(shù)量（4.17 例）。結(jié)果發(fā)表于2019 年北美中央癌癥登記處協(xié)會(huì)（North American Association of Central Cancer Registries,NAACCR）大會(huì)。

2019 年9 月在美國骨與礦物質(zhì)研究學(xué)會(huì)年會(huì)（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）上公布了GHBX 2.2 和GHBX［2.3（b）］研究結(jié)果。旨在對(duì)比特立帕肽用藥者與匹配的非特立帕肽用藥者間OS 的發(fā)生率。分別通過Medicare 的D 部分?jǐn)?shù)據(jù)庫和IQVIA LRx 藥房理賠數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)對(duì)特立帕肽隊(duì)列和對(duì)照隊(duì)列［普通人群（General Population,GP）和OP 隊(duì)列］進(jìn)行匹配，OS 病例從全美SCR 獲取。主要分析包括發(fā)病率比率（Incidence Rate Ratios,IRR）的估算，對(duì)參與SCR 所有美國OS病例覆蓋比例的觀察人（年）進(jìn)行調(diào)整。GHBX 2.2使用Medicare 的 D 部分?jǐn)?shù)據(jù)庫，納入26 個(gè)SCR，研究期間覆蓋了美國所有預(yù)期OS 病例（65 歲或以上）的68%。特立帕肽隊(duì)列和普通人群對(duì)照隊(duì)列分別包括153 316 名患者和613 247 名患者。特立帕肽隊(duì)列中的患者平均接受了大約10 個(gè)月的治療。在對(duì)68%的覆蓋率進(jìn)行調(diào)整后，共觀察1 895 715 人/年（特立帕肽隊(duì)列：397 000 人/年；對(duì)照隊(duì)列：1 498 715人/年）。在特立帕肽隊(duì)列中未觀察到OS 病例（IRR：0.0；95%CI：0.0～9.3）［19］。GHBX［2.3（b）］使用IQVIA 理賠數(shù)據(jù)庫，納入29 個(gè)SCR，覆蓋了美國65%的人口和70%的OS 病例，對(duì)照組分別匹配了OP 人群和普通人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特立帕肽組和OP人群或普通人群的OS 發(fā)生率相似［20］，見表3。

表3 BD-MC-GHBX ［2.3（b）］結(jié)果

3.2 特立帕肽臨床試驗(yàn)期間骨肉瘤相關(guān)報(bào)道以“特立帕肽”“復(fù)泰奧”“重組人甲狀旁腺激素1-34”“骨肉瘤”“teriparatide”“rhPTH（1-34）”“forteo”“osteosarcoma”等為關(guān)鍵詞在CNKI、維普、萬方、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，在特立帕肽臨床試驗(yàn)研究中未發(fā)現(xiàn)OS 的相關(guān)報(bào)道。

4 特立帕肽潛在骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)差異成因分析

大鼠模型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)特立帕肽增加OS 風(fēng)險(xiǎn)，然而在上市后的安全性監(jiān)測研究及所有臨床研究結(jié)果均未提示特立帕肽治療與增加OS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間存在相關(guān)性。究其原因，可能與大鼠的骨骼生理學(xué)、生命周期及試驗(yàn)中特立帕肽使用劑量等與臨床試驗(yàn)間存在差異相關(guān)。

4.1 骨骼生長大鼠幾近終生的骨骼生長和缺乏骨質(zhì)重塑突顯了大鼠與人類骨生理學(xué)間的基本差異：成年人骨骼的自然進(jìn)程主要由骨重塑而非骨骼生長決定，而大鼠骨骼主要由骨骼生長決定。OP 患者的生長板閉合且不再縱向生長，僅需治療1～2 個(gè)骨轉(zhuǎn)換周期。因此，大鼠幾近終生的骨骼生長和骨重塑缺乏會(huì)增加嚙齒類動(dòng)物的合成代謝反應(yīng)，該現(xiàn)象并不會(huì)在人類中發(fā)生［20］。

4.2 使用時(shí)間占比大鼠在大約2 月鼠齡時(shí)開始特立帕肽治療（每日1次），持續(xù)24 個(gè)月，大鼠暴露于特立帕肽的時(shí)間占整個(gè)存活期間的80%～90%，是人類給藥方案暴露時(shí)間的23 倍（大約占整個(gè)生存期的2%～3%）［11,12］。

4.3 劑量基于藥時(shí)曲線下面積（Area Under The Curve,AUC）對(duì)比，大鼠體內(nèi)特立帕肽使用劑量（5、30 或75 μg/(kg·d)產(chǎn)生的全身暴露量相當(dāng)于已批準(zhǔn)劑量（20 μg/d）下人類暴露量的3、20 或60 倍［3］。

大鼠骨腫瘤的細(xì)胞和分子機(jī)制目前尚未完全闡明。但基于上述分析，大鼠的OS 相關(guān)發(fā)現(xiàn)并不適合外推至人類。

綜上所述，特立帕肽是首款獲批用于治療OP的促骨形成藥物。目前僅在接受特立帕肽的大鼠模型上觀察到OS 風(fēng)險(xiǎn)增加，據(jù)此FDA 在說明書添加了黑框警示。但大鼠外的其他臨床前研究、上市后安全性監(jiān)測研究及臨床研究目前均無證據(jù)支持特立帕肽治療與患者OS 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前美國禮來（Lilly）公司已向FDA 遞交了取消“黑框警示”的申請(qǐng)，并變更說明書中警告/注意事項(xiàng)的最終等級(jí)和用語，期待今后OS 黑框警告不再成為需應(yīng)用特立帕肽降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行治療的阻礙。