程佳慧 李喜鳳 王 釗 楊 嵐*

（河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所，河北 承德067000）

二冬膏收載于2015 年版《中國(guó)藥典》一部，處方為天冬500克，麥冬500 克。具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺的功效，用于肺陰不足引起的燥咳痰少，痰中帶血、鼻干咽痛，味甜，微苦。劑型為煎膏劑，為黃棕色稠厚的半流體，一次用量為9-15 克，一日2 次[1-2]。因其服用量大、攜帶不便、穩(wěn)定性差、易發(fā)霉腐敗，為了改善上述缺點(diǎn)，擬對(duì)其進(jìn)行劑型改進(jìn)。

滴丸劑具有溶出速率快、生物利用度高，降低藥物毒副作用的特點(diǎn)，且生產(chǎn)設(shè)備相對(duì)簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，周期短，成本低，同時(shí)可以將液體藥物制成固體滴丸，便于攜帶和服用[3-4]。近年來隨著相關(guān)輔料和制備工藝研究的不斷深入和發(fā)展，滴丸制劑得到了日益廣泛的關(guān)注和應(yīng)用，在臨床應(yīng)用中逐漸顯示出其優(yōu)勢(shì)，成為一種有發(fā)展前途的中藥新劑型，目前我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的中藥滴丸產(chǎn)品已經(jīng)有六十多種。本研究擬將二冬膏制備成二冬滴丸，優(yōu)化生產(chǎn)工藝, 為其劑型開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 儀器與試劑

GL-20B 型離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠制造）；DWJ-2000S5 多功能滴丸實(shí)驗(yàn)機(jī)（煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司制造）；LGL-22D 型冷凍干燥機(jī)（北京四環(huán)科學(xué)儀器廠有限公司制造）；JA2003 電子天平（上海精科天平)；SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；N-1100 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海愛郎儀器有限公司制造）；ZBS-6B 智能崩解試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；ZDHW 調(diào)溫電熱套(北京中興偉業(yè)儀器有限公司）。

天冬和麥冬購(gòu)自同仁堂；PEG6000（天津市佳興化工玻璃儀器工貿(mào)有限公司）；DY-201-100（藥用級(jí)）硅油（山東大易化工有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取物的制備

按照處方比例，稱取天冬和麥冬適量置燒杯中，加水煎煮，過濾，共3 次，合并提取液。于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至適量，加入95%乙醇至含醇量達(dá)80%，5400r/min 離心20min，將收集的沉淀溶于熱水，置于冷凍干燥機(jī)中干燥，備用[5-7]，每500 克出膏約68克，出膏率為13.6%。

2.2 滴丸制備工藝單因素考察[9]

2.2.1 藥物與基質(zhì)配比

本實(shí)驗(yàn)選用水溶性基質(zhì)聚乙二醇6000，將藥物與基質(zhì)以不同的比例混合制滴丸，其他條件固定（冷凝液8℃，滴距15cm，油浴溫度80℃），以圓整度、溶散時(shí)限作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察，圓整度采用五分制（由不圓至圓整分別記為1～5 分[8]），其結(jié)果見表1。

表1 藥物與基質(zhì)配比考察結(jié)果

由表1 可知，隨著藥物與基質(zhì)配比的變化，溶散時(shí)限無明顯變化。當(dāng)載藥量為25%時(shí)，滴丸圓整度稍差，載藥量在20%及以下時(shí)，圓整度無明顯差異，故選擇1：4 作為藥物與基質(zhì)配比。

2.2.2 滴距

滴距主要影響滴丸的圓整度。滴距過大，藥滴在空氣中時(shí)間較長(zhǎng)，受重力作用易跌散，丸型不圓整；滴距過小，藥滴不易收縮，丸重差異較大。本實(shí)驗(yàn)選擇10、15、20cm 三個(gè)水平，以圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果見表2。

表2 滴距對(duì)滴丸的影響

由表2 可知，在滴距為15cm 左右時(shí)，滴丸的圓整度最佳。

2.2.3 滴速

滴速主要影響滴丸的成型，滴速過快，液滴易粘連在一起；滴速過慢，液滴變大，滴丸變重，丸質(zhì)量差異大，同時(shí)生產(chǎn)效率低。本實(shí)驗(yàn)中藥液較粘稠，最大滴速為10 滴/min，改變滴速，滴丸外觀無明顯差別，無粘連拖尾現(xiàn)象，丸型圓整，考慮到生產(chǎn)效率問題，選擇滴速為10 滴/min。

2.2.4 冷凝液溫度

本實(shí)驗(yàn)冷凝液溫度選擇6℃、8℃、10℃三個(gè)水平，以成丸圓整度、溶散時(shí)限為指標(biāo)，考察其對(duì)滴丸成型的影響，結(jié)果見表3。

表3 冷凝液溫度對(duì)滴丸的影響

表3 結(jié)果表明，冷凝液溫度為8℃時(shí)，滴丸圓整度、溶散時(shí)限均最佳，故選擇冷凝液溫度為8℃進(jìn)行后續(xù)處方最優(yōu)條件的篩選。

2.3 滴丸制備工藝的正交實(shí)驗(yàn)[10-11]

在單因素考察的基礎(chǔ)上，選取對(duì)滴丸質(zhì)量影響較大的三個(gè)因素：主藥與基質(zhì)的配比（A）、滴距（B）、冷凝液溫度（C），采用正交實(shí)驗(yàn)對(duì)滴丸的成型工藝做進(jìn)一步優(yōu)化，以溶散時(shí)限（Y1）、重量差異（Y2）、圓整度（Y3）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用綜合評(píng)分法來評(píng)價(jià)滴丸的質(zhì)量，綜合評(píng)分=100×Y1min/Y1i×0.6+100×Y2min/Y2i×0.2+100×Y3i/Y3max×0.2 進(jìn)行工藝篩選。因素水平見表4，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5，方差分析結(jié)果見表6。

表4 正交實(shí)驗(yàn)的因素與水平

由正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，主藥與基質(zhì)的配比是影響二冬滴丸成型的主要因素，對(duì)滴丸的質(zhì)量有顯著性影響。各因素對(duì)滴丸質(zhì)量的影響大小為藥物與基質(zhì)的配比＞冷凝液溫度＞滴距，優(yōu)選最佳制備工藝為A2B2C1，即為：藥物與基質(zhì)比例為1：4，滴距為15cm，冷凝液溫度為7℃。

表5 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表6 方差分析表

2.4 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)[12]

按上述最佳工藝條件重復(fù)制備3 批滴丸，并對(duì)其溶散時(shí)限，丸重差異，圓整度進(jìn)行評(píng)測(cè)，結(jié)果顯示，各項(xiàng)均符合2015 年《中國(guó)藥典》第四部的規(guī)定，說明該制備工藝圓整度良好、大小均勻、重現(xiàn)性良好。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)制備的藥材提取物因含糖量較高，在60℃烘箱中干燥所需時(shí)間過長(zhǎng)且脫水不完全，將干燥物研磨成細(xì)粉等操作，與空氣接觸時(shí)間長(zhǎng)，易吸收空氣中水分結(jié)塊，使其不能均勻的分散在基質(zhì)中，影響滴丸的制備。而冷凍干燥法不存在物料表面硬化的問題，其內(nèi)部形成多孔的海綿狀，易均勻分散于熔融的基質(zhì)中，使得到的滴丸顏色均勻[13]，便于長(zhǎng)時(shí)間貯存，故本實(shí)驗(yàn)采用冷凍干燥法。

影響滴丸質(zhì)量的因素有很多，本實(shí)驗(yàn)在單因素的基礎(chǔ)上采用正交實(shí)驗(yàn)法，以溶散時(shí)限，丸重差異，圓整度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用綜合評(píng)分法，全面的反應(yīng)滴丸的成型情況，優(yōu)選工藝條件。二冬滴丸制備工藝簡(jiǎn)單易行，可加快藥物的溶出速度，提高藥物的生物利用度，具有廣闊的應(yīng)用前景。