顧潛彪，譚顯政，胡小麗，劉建濱，劉鵬*

1.湖南省人民醫(yī)院，湖南師范大學附屬第一醫(yī)院放射科，湖南長沙 410005；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院放射科，湖南長沙410007； *通訊作者 劉鵬 lpradiology@163.com

胰腺癌是一種高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，預后極差，5年總體生存率僅為8%[1]。近年隨著醫(yī)學領域科學技術的發(fā)展，各種治療新理念、新技術以及抗腫瘤藥物的應用發(fā)展為胰腺癌的治療帶來機遇。然而，目前尚缺乏可應用于術前準確識別腫瘤生物學行為，以指導個性化治療策略的檢測方法。影像組學在肺癌、消化道腫瘤及乳腺癌等的診斷、治療及預后方面具有良好的應用前景[2-4]。本研究擬探討CT 影像組學用于術前評估胰腺癌腫瘤生物學行為，以期為臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2014年1月—2018年11月于湖南省人民醫(yī)院經手術病理證實的胰腺癌患者。納入標準：①行胰腺癌根治性外科手術和區(qū)域淋巴結清掃；②具有淋巴結轉移情況和腫瘤分化程度的完整記錄；③術前行CT 增強檢查；④未行任何抗腫瘤治療。排除標準：①合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；②CT 圖像無明確腫塊或腫塊顯示不清，不符合圖像后處理要求者。最終納入94 例患者，均為導管腺癌，其中男55 例，女39 例；年齡37～80 歲，平均（59.3±9.6）歲。分別根據腫瘤的分化程度將所有患者分為中-高分化組及低分化組；根據腫瘤淋巴結轉移情況分為淋巴結轉移陽性組及淋巴結轉移陰性組。然后按照7∶3 采用隨機分層抽樣方法將所有患者分為訓練組65 例和驗證組29 例。

1.2 CT 檢查方法 采用Philips Brilliance iCT 256 螺旋CT 機行上腹部或全腹部CT 增強掃描。采用Ulrich XD 2060雙筒高壓注射器經右肘前靜脈注射造影劑碘海醇300（300 mg/ml），用量1.2～1.5 ml/kg，速度3 ml/s。分別于注射后25～35 s、60～70 s、3 min 進行動脈期、靜脈期和平衡期掃描。掃描層厚2～5 mm，重建層厚5 mm，螺距自動匹配，管電壓120 kV，管電流200～380 mA。

1.3 感興趣區(qū)分割及影像組學特征提取 將所有患者的CT 靜脈期圖像以BMP 格式從PACS 系統(tǒng)工作站中導出， 再依次導入 MaZda 4.7 軟件（http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）。采用人工手動分割方法沿病灶輪廓內緣逐層畫感興趣區(qū)（ROI）。分割過程中盡量避開擴張胰管及周圍血管，最后完成病灶的三維立體（VOI）分割。分割過程由2 名腹部影像診斷主治及以上醫(yī)師通過協(xié)商達成共識。完成腫瘤分割后，再次采用MaZda 軟件基于VOI 進行影像組學特征提取。在特征提取前，進行[μ-3δ，μ+3δ]（μ和δ分別是平均灰度值和標準差）灰度歸一化處理，以減少對比度和亮度變化的影響[5]。最終每位患者共提取影像組學特征343 項，包括：①直方圖特征（均值、方差、偏態(tài)系數、峰度以及第1、10、50、90、99 百分位）；②絕對梯度（均值、方差、偏態(tài)系數、峰度、非零梯度百分比）；③游程矩陣（游程長度非均勻性、灰度非均勻性、長游程補償、短游程補償、行程圖像分數）；④共生矩陣（能量、對比度、自相關、平方和、和均值、和方差、和熵、熵、差方差、差熵、逆差矩）。見圖1。

圖1 病灶VOI 分割及影像組學特征提取。A.沿腫塊輪廓內緣手動逐層畫取ROI；B.完成病灶VOI 分割；C.特征提取參數設置；D.影像組學特征提取

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 20.0 及 R 3.6.0（http://www.r-project.org）進行分析。在訓練組中分別對腫瘤中-高分化組與低分化組、淋巴結轉移陽性組與陰性組間基本資料及影像組學特征進行統(tǒng)計分析，建立影像組學模型評分（Rad-score），在驗證組中對Rad-score 診斷效能進行驗證。年齡等符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；性別、腫瘤部位等計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用MaZda 軟件提取影像組學特征后，運用R 語言中的Caret 包進行數據預處理。首先剔除近似零方差的特征，再刪除相關系數>0.9 和存在多重共線的影像組學特征，采用R 語言中的Glmnet 包進行Lasso 特征選擇并建立二元Logistic 回歸模型，最終計算出每位患者的Rad-score。運用受試者工作特征（ROC）曲線評估模型診斷效能，P<0.05 表示有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 胰腺癌中-高分化組與低分化組患者年齡、性別及腫瘤部位差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。胰腺癌淋巴結轉移陽性組與陰性組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；腫瘤部位分布差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04，表1）。

2.2 胰腺癌分化程度診斷模型的建立及其診斷效能共提取影像組學特征343 項。經R 軟件Caret 包剔除近似零方差、相關系數>0.9 和存在多重共線的特征變量后剩余97 項影像組學特征；再通過Lasso 方法進行特征選擇，最終選擇出7 項系數非零的影像組學特征。根據這些特征及對應的權重系數，按公式（1）計算每位患者的Rad-score：

表1 94 例胰腺癌患者的基本資料

結果顯示，影像組學模型Rad-score 在訓練組及驗證組中的ROC 曲線下面積分別為0.77、0.71，敏感度分別為69.2%、69.2%，特異度分別為76.9%、75.0%（圖2）。中-高分化組患者Rad-score 平均值為0.1620，顯著高于低分化組的-1.0418。

圖2 胰腺癌分化程度預測模型的ROC 曲線

2.3 胰腺癌淋巴結轉移診斷模型的建立及其診斷效能 共提取影像組學特征343 項。經R 軟件Caret 包剔除近似零方差、相關系數>0.9 和存在多重共線的特征變量后剩余97 項影像組學特征。再通過Lasso 方法進行特征選擇，最終選擇出5 項系數非零的影像組學特征，根據這些影像組學特征及腫瘤部位（非胰頭=0，胰頭=1）對應的權重系數，按公式（2）計算每位患者的Rad-score：

Rad-score=-1.396×Skewness3D+0.099×S.1.0.0.SumVarnc-2.124×S.0.5.0.SumAverg+0.881×S.5..5.0.SumAverg-0.021×S.5..5.0.SumVarnc+1.319×腫瘤部位+44.036（2）

結果顯示，影像組學模型Rad-score 在訓練組及驗證組中的ROC 曲線下面積分別為0.80、0.73，敏感度分別為68.2%、50.0%，特異度分別為88.4%、92.3%（圖3）。淋巴結轉移陽性組患者Rad-score 平均值為0.0008，顯著高于淋巴結轉移陰性組的-1.4622（圖4～7）。

圖3 胰腺癌淋巴結轉移診斷模型的ROC 曲線

3 討論

胰腺癌生物學行為惡劣，是影響患者治療方法選擇和預后的重要因素。通常分化越低的胰腺癌惡性程度越高，越容易發(fā)生轉移和血管浸潤[6]。無論胰腺癌位于胰頭還是胰體，也無論是否行根治性手術切除治療，淋巴結轉移均是影響其預后的獨立危險因素[7-8]。既往研究表明，常規(guī)影像學檢查在評估胰腺癌生物學行為，尤其是腫瘤的分化程度及淋巴結轉移等方面存在一定的局限性[9]。本研究探討基于影像組學的方法預測胰腺癌的腫瘤生物學行為，并獲得了較好的預測效能，為臨床術前評估胰腺癌生物學行為提供了一種相對無創(chuàng)的評價方法。

圖4 男，57 歲，胰腺導管腺癌，中度分化。分化程度影像組學模型評分1.3317，紅圈表示腫瘤位置

圖5 女，47 歲，胰腺導管腺癌，低分化。分化程度影像組學模型評分-2.8428，紅圈表示腫瘤位置

圖6 男，55 歲，胰腺導管腺癌，伴淋巴結轉移。淋巴結轉移影像組學模型評分1.3317，紅圈表示腫瘤位置

圖7 男，53 歲，胰腺導管腺癌，無淋巴結轉移。淋巴結轉移影像組學模型評分-3.5817，紅圈表示腫瘤位置

本研究發(fā)現，影像組學標簽可預測胰腺癌的分化程度。胰腺癌是典型的乏血供腫瘤，癌組織由癌細胞、間質星形細胞及豐富的細胞外間質構成，間質纖維化是其主要的病理學特征[10-11]，這種間質纖維化特征導致對比劑滲透性減低。因此，胰腺癌組織在影像增強圖像上較胰腺正常組織呈低密度改變。此外，高、低分化胰腺癌腫瘤實質處微血管密度、腫瘤壞死程度等也存在差異。這一系列的病理改變導致不同分化程度的腫瘤在像素灰度等定量影像組學特征方面存在差異，使得采用CT 影像組學預測腫瘤分化程度成為可能。方旭等[12]對胰腺癌磁共振波譜成像研究未發(fā)現磁共振波譜成像參數與腫瘤分化程度的相關性。馬婉玲等[13]報道體素內不相干運動擴散加權成像定量參數慢表觀擴散系數值和灌注分數能夠鑒別高-中分化胰腺癌和低分化胰腺癌，但該技術尚需大樣本研究證實。本研究以常規(guī)應用于胰腺癌診療的CT 圖像為基礎，構建預測胰腺癌分化程度的影像組學模型，同樣顯示出較高的預測效能，且具有成像速度快、簡便、經濟等優(yōu)勢。

本研究發(fā)現，影像組學標簽能預測胰腺癌淋巴結轉移。胰腺癌淋巴結狀態(tài)是胰腺癌的獨立預后因素。MRI、PET/CT、超聲內鏡等多種檢查對胰腺癌淋巴結轉移的診斷準確度均較差[14-16]。近年影像組學的發(fā)展為定量腫瘤生物學行為提供了新方法。CT 影像組學在結直腸癌、肺癌及食管癌等腫瘤淋巴結轉移預測中的應用充分顯示了影像組學在預測腫瘤淋巴結轉移方面的潛力[17-19]。房煒桓等[20]基于雙能量CT 圖像紋理分析，納入30 項紋理特征預測胰腺癌淋巴結轉移獲得了理想結果；但該研究并未對其進行內部或外部驗證。本研究基于5 項影像組學特征及腫瘤部位建立的影像組學標簽亦顯示出較高的預測效能，預測標簽更簡潔，且在內部獨立驗證組中得到驗證，在一定程度上避免了過擬合的風險。

本研究存在一定的局限性：①樣本量較小，且為單中心研究，需大樣本、多中心研究進行驗證；②僅分析了單期CT 圖像。MRI 具有更高的軟組織分辨率、多序列成像包含更多信息，CT、MRI 及影像新技術、多期圖像的多模態(tài)數學模型聯(lián)合預測，其診斷效能可能更佳。

總之，CT 影像組學可無創(chuàng)性地評估胰腺癌的生物學行為，對術前評估胰腺癌的惡性程度、協(xié)助臨床制訂胰腺癌的治療決策具有一定的參考意義。