管玲娟，曹叢叢，屠飄涵，成向榮

(江南大學(xué) 食品學(xué)院，江蘇 無(wú)錫，214122)

鐵是生物體內(nèi)不可或缺的元素，是許多酶發(fā)揮作用的輔助因子，參與體內(nèi)氧氣運(yùn)輸、電子傳遞、DNA合成以及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等過(guò)程。缺鐵可引起缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)，降低體內(nèi)多種含鐵酶的活性，抑制T淋巴細(xì)胞功能，影響細(xì)胞代謝及機(jī)體生物氧化、組織呼吸等多種生理過(guò)程，使機(jī)體免疫功能受損，從而引發(fā)一系列并發(fā)癥；而機(jī)體鐵超載時(shí)，可導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，引起組織的氧化損傷或鐵質(zhì)沉著，也可導(dǎo)致腸道需鐵致病菌增多，腸道菌群失衡[1]。通過(guò)膳食途徑攝入的鐵不能滿(mǎn)足需求，是導(dǎo)致機(jī)體鐵缺乏的主要因素，除此之外，慢性丙型肝炎、血色病等也可引起機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)失衡[2]。

缺鐵主要會(huì)引起IDA以及相關(guān)伴隨的諸多并發(fā)癥。相比于其他年齡段人群，妊娠期婦女和兒童更容易患IDA。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，中國(guó)華東和東北地區(qū)孕婦鐵缺乏的標(biāo)準(zhǔn)化患病率高達(dá)57.37%和53.41%，而對(duì)全國(guó)兒童的調(diào)查顯示，其鐵缺乏癥(iron deficiency, ID)發(fā)病率高達(dá)40.3%，IDA的發(fā)病率為7.8%[3-4]。缺鐵不僅可導(dǎo)致IDA，也可導(dǎo)致免疫功能缺陷或下降[5]。鐵缺乏不僅影響宿主的免疫系統(tǒng)和一系列維持生命的關(guān)鍵生化過(guò)程，而且會(huì)改變腸道菌群的定植模式及宿主對(duì)感染的敏感性，對(duì)宿主免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響[6]。攝入富含鐵的食物(肉類(lèi)、豆類(lèi)等)可以提高機(jī)體鐵水平，但不足以治療IDA，口服補(bǔ)鐵劑依然是目前鐵缺乏及相關(guān)疾病的主要干預(yù)方式。本文綜述了機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)和缺鐵對(duì)腸道菌群、免疫的影響，以及新型補(bǔ)鐵劑的開(kāi)發(fā)，為缺鐵相關(guān)疾病的預(yù)防和膳食干預(yù)提供了方向。

1 機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控

維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)平衡，即鐵的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、釋放及貯存等過(guò)程，主要通過(guò)腸道調(diào)控鐵的吸收實(shí)現(xiàn)(圖1)[7]。

圖1 機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控示意圖Fig.1 Regulation of systemic iron homeostasis

腸道鐵吸收形式包括血紅素鐵和非血紅素鐵(>85%)2種，主要通過(guò)十二指腸部位吸收約15%的鐵，剩余未吸收的鐵運(yùn)輸?shù)浇Y(jié)腸，由腸道微生物攝取利用。血紅素鐵能以完整形式進(jìn)入腸上皮細(xì)胞。首先，在腸道酶的作用下，血紅蛋白降解為球蛋白和血紅素，血紅素以完整金屬卟啉形式被腸黏膜上皮細(xì)胞攝取，經(jīng)胞漿血紅素氧化酶作用打開(kāi)卟啉環(huán)，釋放出游離的Fe(II)，隨后基底外側(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白(circulating diferric Tf,Tf-Fe2)將胞質(zhì)中的鐵轉(zhuǎn)出到非血紅素鐵池中，參與細(xì)胞內(nèi)鐵的代謝釋放；非血紅素鐵通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal-ion transporter-1，DMT1)在十二指腸腸上皮的刷狀緣被吸收，由于非血紅素鐵主要為氧化態(tài)Fe(III)，因此必須首先通過(guò)與膜相關(guān)的鐵還原酶(duodenal cytochrome B, DcytB)，將Fe(III)還原成Fe(II)，再由DMT1轉(zhuǎn)入胞內(nèi)[8]。

體內(nèi)大部分的鐵在骨髓中被消耗，其主要用于合成紅細(xì)胞。血紅蛋白的合成期間，細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferin receptor 1,TfR1)加速鐵的吸收，因此TfR1水平與細(xì)胞鐵需求量之間存在相關(guān)性。最近有研究發(fā)現(xiàn)，TfR2可能參與了線(xiàn)粒體鐵傳遞過(guò)程[9]，隨后線(xiàn)粒體血紅蛋白輸出進(jìn)入細(xì)胞漿，并與核糖體上形成的珠蛋白鏈結(jié)合產(chǎn)生血紅蛋白，用于網(wǎng)狀細(xì)胞合成。隨著重復(fù)的細(xì)胞分裂，細(xì)胞核及RNA濃縮并最終丟失，網(wǎng)狀細(xì)胞成熟為紅細(xì)胞。脾巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬衰老的紅細(xì)胞，接著通過(guò)水解酶和活性氧降解以釋放血紅蛋白[10]。

血漿鐵對(duì)鐵調(diào)素具有反饋調(diào)節(jié)作用，以維持血漿鐵濃度的相對(duì)穩(wěn)定。有研究表明，人肝組織中鐵調(diào)蛋白mRNA與鐵存儲(chǔ)之間以及血清鐵蛋白和血清鐵調(diào)素之間存在相關(guān)性[11]，該結(jié)果證明人體鐵儲(chǔ)存系統(tǒng)可以獨(dú)立于血漿鐵濃度的短期影響而調(diào)節(jié)鐵調(diào)素。直到最近才獲得了組織鐵儲(chǔ)存和血漿鐵濃度對(duì)鐵調(diào)素雙重調(diào)控的實(shí)驗(yàn)證據(jù)[12]。機(jī)體鐵水平升高時(shí)，會(huì)促使肝臟加速表達(dá)鐵調(diào)素，從而促使膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,FPN)降解，阻斷鐵從腸黏膜細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿中，因而血漿中的鐵濃度降低；持續(xù)的高鐵攝入可能導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)發(fā)生并影響胰島素分泌和功能[13]。當(dāng)機(jī)體鐵缺乏時(shí)，體內(nèi)多種含鐵酶的活性降低，T淋巴細(xì)胞功能受到抑制，影響機(jī)體生物氧化、組織呼吸、神經(jīng)介質(zhì)的分解及合成等過(guò)程，從而降低機(jī)體免疫力，此時(shí)機(jī)體會(huì)抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，F(xiàn)PN將腸上皮細(xì)胞中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)送到其他組織，使機(jī)體免疫恢復(fù)[14]。

此外，腸道微生物具有高效的鐵攝取機(jī)制，會(huì)與腸黏膜上皮細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)鐵，對(duì)機(jī)體的鐵吸收產(chǎn)生影響。在消化道的近端和遠(yuǎn)端，微生物定植導(dǎo)致鐵攝取相關(guān)蛋白的減少，參與細(xì)胞內(nèi)鐵存儲(chǔ)和鐵輸出蛋白的增加。微生物與上皮細(xì)胞之間的鐵競(jìng)爭(zhēng)會(huì)導(dǎo)致宿主消化道中鐵代謝發(fā)生快速的適應(yīng)性反應(yīng)，即表現(xiàn)為出生時(shí)鐵吸收高，斷奶后鐵減少，甚至在成年動(dòng)物中，微生物也會(huì)改變鐵相關(guān)蛋白的水平[15]。有研究表明，無(wú)菌小鼠的腸道DcytB和DMT1表達(dá)比普通小鼠增加了10倍，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少了2倍[16]，表明腸道微生物可直接影響機(jī)體鐵吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。在腸道微生物存在的情況下，腸細(xì)胞具有適應(yīng)分配和儲(chǔ)存鐵的能力，即在沒(méi)有腸道微生物的情況下，腸細(xì)胞顯示出非常低的鐵儲(chǔ)備，并且向人體的運(yùn)輸減少；然而，在腸道微生物的存在下，腸細(xì)胞獲得了相當(dāng)大的鐵存儲(chǔ)能力(以鐵蛋白的形式)，并通過(guò)增加鐵蛋白的表達(dá)而促進(jìn)其向身體的運(yùn)輸。微生物會(huì)通過(guò)代謝物信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)平衡。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝產(chǎn)物(1,3-二氨基丙烷和羅伊氏素)可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子(hypoxia inducible factor-2, HIF-2α)的表達(dá)，導(dǎo)致腸道鐵吸收降低[17]。因此，平衡宿主和腸道菌群對(duì)鐵的需求,對(duì)維持機(jī)體整體健康具有重要意義，但目前未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

2 缺鐵對(duì)機(jī)體免疫功能的影響

鐵對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能起著重要作用，其廣泛參與特異性免疫系統(tǒng)(如免疫活性細(xì)胞及其細(xì)胞因子)以及非特異性免疫系統(tǒng)(如吞噬細(xì)胞補(bǔ)體系統(tǒng)等)功能調(diào)控[5]。在整個(gè)三羧酸循環(huán)中，鐵缺乏會(huì)直接導(dǎo)致鐵依賴(lài)酶活性降低，含鐵酶無(wú)法合成，從而導(dǎo)致細(xì)胞色素含量及核糖核酸酶活性降低，DNA和蛋白質(zhì)等生物大分子合成受阻，進(jìn)一步影響機(jī)體細(xì)胞能量代謝及細(xì)胞免疫功能[18]。

缺鐵會(huì)使機(jī)體T淋巴細(xì)胞數(shù)量發(fā)生改變，特別是CD4+Th1亞群的數(shù)量。IDA患兒的Th細(xì)胞成熟受到損害，補(bǔ)充鐵后Th細(xì)胞得到恢復(fù)[19]。由于Th2細(xì)胞中鐵的存儲(chǔ)量及變動(dòng)范圍更大，使得Th2細(xì)胞對(duì)鐵螯合劑和免疫球蛋白G抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體的抵抗力更強(qiáng)，故缺鐵對(duì)Th1淋巴細(xì)胞的影響比對(duì)Th2淋巴細(xì)胞的影響更大。這與鐵缺乏的兒童和青少年中過(guò)敏癥的患病率較高[20]的現(xiàn)象一致。余敏等[21]對(duì)IDA老年患者的研究表明，缺鐵導(dǎo)致其T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生紊亂，致使細(xì)胞免疫功能降低，同時(shí)表現(xiàn)出血清鐵調(diào)素水平下降，鐵穩(wěn)態(tài)失衡等現(xiàn)象，但對(duì)體液免疫影響相對(duì)較小。細(xì)胞內(nèi)鐵水平和表觀遺傳程序之間的聯(lián)系表現(xiàn)為在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子Cyclin E1的啟動(dòng)子區(qū)H3K9去甲基化水平上控制B細(xì)胞的激活、增殖和抗體反應(yīng)，鐵缺乏使抗原特異性抗體反應(yīng)顯著減弱[22]。

在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中，可通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)控制鐵的攝取、儲(chǔ)存和釋放等過(guò)程[23]。細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)水平可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M1(促炎性)和M2(抗炎，促組織愈合)巨噬細(xì)胞的分化，而低鐵狀態(tài)則促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞和Th1免疫應(yīng)答的發(fā)展。關(guān)于人類(lèi)巨噬細(xì)胞激活的鐵依賴(lài)性免疫代謝的研究表明，急性降低巨噬細(xì)胞中的鐵水平可重新編碼其轉(zhuǎn)錄和代謝反應(yīng)，通過(guò)ATF4增強(qiáng)糖酵解調(diào)控的基因并阻斷線(xiàn)粒體的氧化磷酸化作用(通過(guò)降低含F(xiàn)e-S的呼吸鏈酶NDUFS6和SDHB的活性)，最終在巨噬細(xì)胞依賴(lài)的小鼠腎臟自身免疫模型中導(dǎo)致細(xì)胞增殖受損、促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少和腎炎嚴(yán)重程度降低[24]。因此調(diào)控機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)維持機(jī)體免疫至關(guān)重要，腸道菌群與免疫研究及在免疫相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用具有廣闊的前景，已成為免疫研究的新興方向，近年來(lái)，鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)腸道免疫影響方面的研究也逐漸受到人們的關(guān)注。

3 缺鐵對(duì)腸道菌群及腸道免疫的影響

腸道免疫是機(jī)體抵御入侵的首道防線(xiàn)，腸道內(nèi)分布了人體高達(dá)2/3的免疫系統(tǒng)。多種因素能夠影響腸道通透性，如氧化應(yīng)激、炎癥和病原菌感染等。腸道微生物可在宿主的細(xì)胞間起到信息交流、貯藏、消耗和重新分配能量、化學(xué)代謝與轉(zhuǎn)換等一系列作用。有害細(xì)菌入侵腸道導(dǎo)致炎癥，免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂，當(dāng)腸道免疫細(xì)胞功能降低時(shí)，腸道上皮屏障防御功能會(huì)顯著下降。腸道鐵穩(wěn)態(tài)失衡對(duì)腸道菌群的組成、豐度均有重要的影響。

鐵缺乏顯著影響腸道菌群的平衡和多樣性[25]。當(dāng)膳食攝入的鐵含量差異較大時(shí)，小鼠腸道菌群的α多樣性、β多樣性和LEfSe分析表現(xiàn)出顯著性差異，該結(jié)果表明腸道菌群平衡受到機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的影響，鐵穩(wěn)態(tài)的改變會(huì)導(dǎo)致腸道菌群組成產(chǎn)生明顯改變[26]。另外，不同組間小鼠腸道菌群除了相對(duì)豐度不同，還有腸道菌群代謝通路和功能的變化，也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群多樣性改變，而機(jī)體鐵水平間的差異是導(dǎo)致該變化的重要因素[27]。

由于不同細(xì)菌對(duì)鐵的依賴(lài)性不同，因而鐵可以對(duì)腸道中的微生物多樣性和潛在致病性產(chǎn)生重大影響[28]。一些益生菌的生長(zhǎng)和繁殖并不嚴(yán)格依賴(lài)鐵，易于在缺鐵或低鐵環(huán)境中生長(zhǎng)，而致病菌幾乎都要依賴(lài)鐵才能大量繁殖[29]。植物乳桿菌是第1個(gè)被鑒定為非鐵依賴(lài)性的微生物菌株，被認(rèn)為是有益的腸道屏障維持菌，在抑制腸道病原體的黏膜定植中發(fā)揮重要作用[30]。對(duì)于其他細(xì)菌來(lái)說(shuō)，鐵的獲取是關(guān)鍵毒力因子表達(dá)的重要步驟，包括腸道桿菌科的革蘭氏陰性腸致病菌，如沙門(mén)氏菌、志賀氏菌和大腸桿菌等致病菌[31]。在低鐵環(huán)境中，潛在的腸道致病細(xì)菌會(huì)減少，并且雙歧桿菌和乳桿菌等細(xì)菌直接與大腸桿菌競(jìng)爭(zhēng)資源。有研究關(guān)于缺鐵對(duì)豬結(jié)腸微生物群發(fā)育過(guò)程的影響，發(fā)現(xiàn)缺鐵豬中大腸桿菌和志賀氏菌的豐度更高，潛在致病菌(如類(lèi)桿菌和梭狀芽孢桿菌)的相對(duì)豐度較低，而有益菌(如雙歧桿菌和乳桿菌)增多，在飲食中適量補(bǔ)充鐵后，腸道菌群恢復(fù)正常水平[32]。因此，腸道中未吸收的膳食鐵可能作為一類(lèi)“抑生元”，促進(jìn)條件致病菌而非有益菌種的生長(zhǎng)，改變腸道菌群的組成。腸道未吸收鐵濃度的提高是否影響腸黏膜微生物、化學(xué)及機(jī)械屏障，損傷腸道免疫功能，目前尚未充分闡明。

腸道免疫通過(guò)生物轉(zhuǎn)化、防御反應(yīng)等作用維持腸道菌群的相對(duì)穩(wěn)定，腸道菌群失調(diào)將導(dǎo)致腸道免疫受到破壞，使得腸道免疫與腸道菌群相互促進(jìn)。腸道微生物可以通過(guò)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，對(duì)腸黏膜產(chǎn)生有利影響，促進(jìn)腸道屏障功能的成熟與完整。例如腸黏膜上的益生菌可以通過(guò)代謝產(chǎn)生乳酸、乙酸等產(chǎn)物，降低局部的pH，從而抑制外源性致病菌對(duì)宿主的侵染。專(zhuān)性厭氧菌(如雙歧桿菌)會(huì)通過(guò)在腸上皮細(xì)胞表面形成菌膜屏障，從而控制外源性致病菌[33]。另一方面，腸道淋巴細(xì)胞是維持機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫耐受之間平衡的關(guān)鍵因素。腸道微生物在調(diào)節(jié)早期B淋巴細(xì)胞的發(fā)育和誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的分化中起到重要作用[34]。有研究表明，腸道T、B淋巴細(xì)胞的分化和功能及細(xì)胞因子的產(chǎn)生受腸道菌群組成的影響；腸道微生物還參與調(diào)節(jié)宿主適應(yīng)性免疫和先天免疫，當(dāng)有致病因子入侵宿主時(shí)，立即激活免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)殺死致病因子。因此，缺鐵可以引起腸道菌群平衡和多樣性發(fā)生變化，進(jìn)而對(duì)腸道菌群介導(dǎo)的腸道免疫產(chǎn)生潛在的影響。腸道菌群的免疫作用越來(lái)越被人們所重視，并在許多腸道疾病發(fā)展及治療上取得了重要的研究成果。但目前關(guān)于缺鐵對(duì)腸道免疫造成的直接影響研究還不全面，有研究表明缺鐵引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡會(huì)造成腸上皮通透性增加[26]，但腸道菌群的數(shù)量變化對(duì)腸上皮通透性的影響仍有待研究。

4 新型補(bǔ)鐵劑的開(kāi)發(fā)

目前補(bǔ)鐵劑已發(fā)展了3代，第1代補(bǔ)鐵劑是以硫酸亞鐵為主的無(wú)機(jī)鐵鹽；第2代為可溶性的小分子有機(jī)酸鐵鹽螯合物，如琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵、甘氨酸亞鐵等[35]。除此之外，近年來(lái)一些新型大分子復(fù)合物如多肽鐵螯合物、血紅素鐵、多糖鐵、富鐵酵母等相繼被報(bào)道，補(bǔ)鐵劑的種類(lèi)和特點(diǎn)如表1所示。

表1 補(bǔ)鐵劑的種類(lèi)和特點(diǎn)Table 1 Types and characteristics of iron supplements

4.1 多肽鐵螯合物

多肽鐵螯合物可通過(guò)肽轉(zhuǎn)運(yùn)體系被機(jī)體吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。因?yàn)榭蓮亩诡?lèi)、米渣、水產(chǎn)品等食品原料中提取多肽進(jìn)行螯合，故相較于氨基酸螯合鐵，多肽螯合鐵具有更高的安全性和應(yīng)用價(jià)值[35]。

多肽螯合物中的多肽與鐵是通過(guò)共價(jià)鍵的作用進(jìn)行螯合的，其中肽鏈中的羰基和氨基會(huì)形成五元環(huán)或六元環(huán)，因此產(chǎn)物性質(zhì)穩(wěn)定。汪婧瑜等[42]制備烏鱧短肽螯合鐵，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物形成前后紫外、紅外吸收光譜發(fā)生明顯偏振，肽-鐵之間形成螯合連接，表明多肽中的羧基和氨基等基團(tuán)參與了螯合反應(yīng)。使用電子顯微鏡對(duì)烏鱧短肽與鐵螯合前后的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)短肽與Fe2+之間有吸附作用，所形成的螯合物結(jié)構(gòu)緊密。

多肽鐵螯合物具有一定的抗氧化活性和較高的生物利用度。廉雯蕾[38]制備了米渣水解蛋白肽螯合物，發(fā)現(xiàn)與FeSO4相比，其溶解度和透過(guò)率都較高。無(wú)機(jī)鐵鹽會(huì)受到胃腸道中不同pH環(huán)境的影響，容易造成不良反應(yīng)。而多肽鐵螯合物可對(duì)離子體系起緩沖作用，減小不良反應(yīng)的刺激，更好地促進(jìn)胃腸道對(duì)鐵的吸收。LIN等[36]用小鼠模型研究了帶魚(yú)肽-鐵螯合物的抗貧血活性，發(fā)現(xiàn)分別飼喂了帶魚(yú)肽-鐵螯合物和FeSO4的小鼠與健康小鼠在血紅蛋白、平均紅細(xì)胞體積、血紅蛋白分布寬度和鐵蛋白濃度方面存在顯著差異，并且?guī)~(yú)肽-鐵螯合物對(duì)小鼠的生長(zhǎng)和行為無(wú)負(fù)面影響，在腸道免疫方面表現(xiàn)出腸黏膜固有層無(wú)明顯炎癥反應(yīng)，腸道菌群組成、數(shù)量良好。

然而，消化道中的pH不同，多肽鐵螯合物的在不同部位的穩(wěn)定性容易受到影響。廉雯蕾[38]的研究表明米蛋白肽亞鐵螯合物受胃低pH環(huán)境的影響比FeSO4大。原因可能在于該肽鐵螯合物的制備環(huán)境是pH 6.5，在消化初期，米蛋白多肽受pH 2.0的酸性環(huán)境影響，發(fā)生了較大程度的水解，致使多肽螯合物的結(jié)構(gòu)被破壞。多肽鐵螯合物研究開(kāi)發(fā)中存在問(wèn)題，如多肽鐵螯合物的肽序列特征尚未明確，制約了此類(lèi)產(chǎn)品的規(guī)?；_(kāi)發(fā)。此外，多肽鐵螯合物的制備成本更高，因此未得到廣泛開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。

4.2 多糖鐵

多糖鐵的制備原料包括枸杞、當(dāng)歸、黃芪等，經(jīng)分離純化得到植物多糖后與鐵進(jìn)行螯合即可制得多糖鐵。多糖鐵通常無(wú)異味，顏色為棕黑色，易溶于水。多糖鐵具有靜脈注射和口服2種給藥方式，能以分子的形式被機(jī)體吸收，且對(duì)腸道黏膜的毒副作用較小，兼具補(bǔ)鐵和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充雙重功效[35]。

不同來(lái)源的多糖可以賦予多糖鐵不同的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)活性，但目前針對(duì)多糖鐵的相關(guān)研究尚不多見(jiàn)，多糖鐵調(diào)控腸道菌群的研究尤為不足。多糖的消化性能不同，分別由易消化多糖和抗消化多糖螯合制備的多糖鐵，其口服吸收動(dòng)力學(xué)與機(jī)制必然存在差異。抗消化的多糖鐵進(jìn)入腸道，可能面臨多糖作為益生元，而鐵作為“抑生元”的矛盾，其對(duì)腸道健康及腸道免疫的調(diào)控作用值得深入研究。

4.3 富鐵酵母

富鐵酵母的制備工藝是使用FeSO4等無(wú)機(jī)鐵鹽培養(yǎng)經(jīng)篩選過(guò)的酵母菌，培養(yǎng)后升溫使酵母菌破裂，將酵母釋放物質(zhì)進(jìn)行干燥制得富鐵酵母。無(wú)機(jī)鐵經(jīng)酵母繁殖過(guò)程可被轉(zhuǎn)化為有機(jī)形式，使得鐵更容易被機(jī)體吸收富鐵酵母作為一種良好的預(yù)防和治療IDA的新型補(bǔ)鐵劑在補(bǔ)鐵的同時(shí)還可補(bǔ)充維生素、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)成分，具有營(yíng)養(yǎng)和補(bǔ)鐵雙重功效[39]。

有研究表明，富鐵面包酵母可以提高貧血小鼠的紅細(xì)胞和血紅蛋白水平，并能夠減輕貧血對(duì)機(jī)體各器官所造成的損傷[47]。富鐵酵母和人體中的鐵存在形式相似，因此富鐵酵母不存在游離鐵離子富集所產(chǎn)生的鐵毒性。研究顯示，相較于FeSO4和氨基酸螯合鐵，富鐵酵母具有更高的生物利用度。耿倩[39]使用基因敲除方法篩選出胞內(nèi)鐵離子富集量最大可達(dá)26.59 mg/g干菌的富鐵菌株，貧血小鼠服用該菌后紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量明顯增加，表現(xiàn)出了良好的治療IDA的效果。同樣，關(guān)于富鐵酵母對(duì)腸道菌群及腸道免疫的影響也尚未明確。

4.4 納米型補(bǔ)鐵劑

納米型補(bǔ)鐵劑具有粒徑微小、易于被機(jī)體吸收轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，表現(xiàn)出了新型補(bǔ)鐵劑的潛在優(yōu)勢(shì)。在機(jī)體攝入鐵的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)鐵毒性和生物利用率不高等問(wèn)題，為了克服該問(wèn)題，機(jī)體進(jìn)化出可高效利用且無(wú)毒的鐵儲(chǔ)存形式，即鐵蛋白儲(chǔ)存。PEREIRA等[48]研制出了氫氧化己二酸鐵酒石酸鹽納米顆粒(iron hydroxide adipate tartrate,IHAT)，該補(bǔ)鐵劑的新穎之處在于其吸收機(jī)制與鐵蛋白相似，無(wú)需被溶解，可以通過(guò)內(nèi)吞作用將納米顆粒以整體形式吸收，接著借助溶酶體或核內(nèi)體將鐵釋放出來(lái)。IHAT的補(bǔ)鐵效果優(yōu)于FeSO4，更有利于腸道健康。IHAT可以在血液中緩釋?zhuān)煽刂品寝D(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的增加，且對(duì)腸上皮細(xì)胞無(wú)毒，具有成為新型口服補(bǔ)鐵劑的潛在優(yōu)勢(shì)。然而，IHAT是否會(huì)對(duì)腸道菌群造成不利影響，其特有的吸收機(jī)制是否能減少腸道病原體對(duì)鐵的攝取，降低腸道炎癥和發(fā)病率等還有待深入研究。

納米型補(bǔ)鐵劑具有較高的生物利用度，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。WANG等[49]制備了黃芪多糖包埋Fe3O4納米顆粒，并證明其是一種有效的IDA體內(nèi)治療藥物,該顆粒具有良好的水溶性和穩(wěn)定性，特別是在模擬消化方面;大鼠病理實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞毒性評(píng)估表明，該納米顆粒具有較高的生物相容性和較低的細(xì)胞毒性，可有效治療IDA。黃芪多糖包埋Fe3O4納米顆粒表面有一定數(shù)量的黃芪多糖作為保護(hù)殼，可減少Fe3O4對(duì)胃腸道的刺激，副作用小。GU等[50]的研究證明，氧化鐵納米顆?？烧{(diào)節(jié)干擾素調(diào)節(jié)因子5(interferon regulatory factor 5, IRF-5)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，增強(qiáng)抗腫瘤M1巨噬細(xì)胞極化，同時(shí)下調(diào)M2相關(guān)精氨酸酶-1，IRF-5通路負(fù)責(zé)M1表型分化，有利于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活的抗腫瘤活性。納米型補(bǔ)鐵劑的安全性已得到初步證實(shí)，未引起不良反應(yīng)，但仍需更深入的分析。

5 小結(jié)與展望

鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)維持機(jī)體免疫系統(tǒng)功能正常具有重要作用，其廣泛參與如免疫活性細(xì)胞及其細(xì)胞因子特異性免疫系統(tǒng),以及吞噬細(xì)胞補(bǔ)體系統(tǒng)等非特異性免疫系統(tǒng)的功能調(diào)控。此外，鐵可能作為一類(lèi)“抑生元”，促進(jìn)致病菌的生長(zhǎng)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制有益菌的增殖。缺鐵導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能受損，淋巴細(xì)胞數(shù)量和增殖應(yīng)答能力顯著下降，影響單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖分化以及細(xì)胞因子的活性。另一方面，缺鐵改變了腸道菌群的定植模式以及宿主對(duì)感染的敏感性，削弱了腸道黏膜屏障功能，可能對(duì)腸道免疫造成一定的影響。

目前應(yīng)用的補(bǔ)鐵劑大部分是無(wú)機(jī)鐵鹽和小分子有機(jī)酸鐵鹽螯合物，但均有鐵腥味，且會(huì)造成上消化道糜爛性黏膜損傷及惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)。新型的補(bǔ)鐵劑如多肽鐵螯合物、血紅素鐵、多糖鐵、富鐵酵母等彌補(bǔ)了傳統(tǒng)補(bǔ)鐵劑的一些不足，在展現(xiàn)出較高生物利用度的同時(shí)減少了副作用，但是目前大多數(shù)處于基礎(chǔ)理論研究階段，在提高產(chǎn)品螯合率、安全性，降低產(chǎn)品成本等方面有待進(jìn)一步研究。此外，值得注意的是，鐵在免疫調(diào)節(jié)和腸道微生物調(diào)控起了重要作用。著眼于宿主、腸道菌群的整體平衡，補(bǔ)鐵同時(shí)能維持腸道菌群平衡的補(bǔ)鐵劑或?qū)⑹切滦脱a(bǔ)鐵劑的開(kāi)發(fā)方向。