（廣州白云山制藥集團股份有限公司白云山化學(xué)制藥廠，廣州 510515）

制藥企業(yè)生產(chǎn)過程不同程度使用了危險化學(xué)品。近幾年，國內(nèi)制藥企業(yè)涉及使用危險化學(xué)品事故頻發(fā)，制藥企業(yè)安全管理倍受關(guān)注。2020年2 月26日中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于全面加強危險化學(xué)品安全生產(chǎn)工作的意見》提出“加強源頭治理、綜合治理、精準治理”、“加快實現(xiàn)危險化學(xué)品安全生產(chǎn)治理體系和治理能力現(xiàn)代化”。企業(yè)主動加強安全生產(chǎn)管理、自主開展安全風險管控、日常自查自糾隱患排查治理等是全國安全生產(chǎn)專項整治三年行動計劃中企業(yè)落實安全主體責任的主要任務(wù)[1]，本文結(jié)合這一任務(wù)要求對制藥企業(yè)使用危險化學(xué)品的安全管理進行了探索。

1 梳理使用危險化學(xué)品情況和風險，避免法規(guī)風險

制藥企業(yè)需要通過梳理，清晰使用危險化學(xué)品的情況和風險，采取相關(guān)的管理措施，避免法規(guī)風險。

1.1 嚴格管控“兩重點一重大”

“兩重點一重大”是指重點監(jiān)管的危險化工工藝[2-3]、重點監(jiān)管的危險化學(xué)品[4]和重大危險源[5]。化學(xué)原料藥合成中氯化工藝、氧化工藝、磺化工藝、加氫工藝等屬于重點監(jiān)管工藝[2]，使用的乙酸乙酯、甲醇、甲苯、環(huán)氧乙烷等屬于重點監(jiān)管危險化學(xué)品[4]。涉及“兩重點一重大”項目應(yīng)由甲級相應(yīng)資質(zhì)的設(shè)計院按照相關(guān)標準規(guī)范設(shè)計，并以最嚴格的安全條款為準，設(shè)計階段開展危險與可操作性（HAZOP）分析[6]，通過風險分析建立安全儀表系統(tǒng)并確定其安全完整性等級[7]，實現(xiàn)自動化控制、自動化監(jiān)控監(jiān)測和記錄[8]等。涉及“兩重點一重大”企業(yè)新入職相關(guān)管理人員必須具備化學(xué)、化工、安全等相關(guān)專業(yè)大專及以上學(xué)歷或化工類中級及以上職稱，新入職重大危險源、重點監(jiān)管化工工藝操作人員具備高中及以上學(xué)歷或化工類中等及以上職業(yè)教育水平[1]；重點監(jiān)管工藝要進行反應(yīng)過程的熱力學(xué)、動力學(xué)分析，根據(jù)檢測的參數(shù)開展反應(yīng)安全風險評估[9]，操作人員經(jīng)培訓(xùn)考核合格獲得特種作業(yè)操作證[10]；使用重點監(jiān)管的危險化學(xué)品應(yīng)采取安全措施滿足通知規(guī)定的要求[11]。

1.2 檢查防火間距

制藥工程設(shè)計中，廠房、民用建筑、倉庫防火設(shè)計引用GB 50016—2014《建筑設(shè)計防火規(guī)范》；涉及易燃易爆炸獨立單元、儲罐區(qū)和危險化學(xué)品倉庫引用GB 50160—2008《石油化工企業(yè)設(shè)計防火規(guī)范》，新、改、擴建項目采用GB 51283—2020《精細化工企業(yè)工程設(shè)計防火標準》。規(guī)范對廠房布局、各類設(shè)施防火間距有明確要求，關(guān)注規(guī)范中嚴禁條款如辦公室、休息室嚴禁設(shè)置在甲乙類倉庫內(nèi)等[12]和辦公室、休息室、控制室、化驗室確需時可以貼鄰甲、乙類廠房的新標準[13]。發(fā)現(xiàn)不符合時及時整改，對于已建成的建筑防火間距不足也參考規(guī)范中防火間距表及其備注，采取增加防火墻、提高屋頂耐火極限等提升防護，倉庫降低存儲的危險化學(xué)品數(shù)量或者危險性類別等降低風險進行處理。

1.3 杜絕重大事故隱患

重大事故隱患是指危害和整改難度較大，應(yīng)當全部或者局部停產(chǎn)停業(yè)，并經(jīng)過一定時間整改治理方能排除的隱患，或者因外部因素影響致使生產(chǎn)經(jīng)營單位自身難以排除的隱患[14]。各級監(jiān)管部門制定相關(guān)行業(yè)、領(lǐng)域重大事故隱患的判定標準[15]。制藥企業(yè)使用危險化學(xué)品構(gòu)成重大事故隱患的情形中包括“兩重點一重大”未按規(guī)范要求采取措施，可燃氣體和有毒有害氣體報警器未按國家標準設(shè)置，爆炸危險場所未按國家標準安裝使用防爆電氣設(shè)備，可能產(chǎn)生火花的電器設(shè)備與易燃易爆炸區(qū)域（甲類）有效隔離，未建立安全責任制、隱患排查制度和安全操作規(guī)程，未按照國家標準制定動火、進入受限空間等特殊作業(yè)管理制度或者制度未有效執(zhí)行等[16]。企業(yè)存在重大事故隱患應(yīng)停產(chǎn)停業(yè)[15]，且違法行為將列入刑法調(diào)整范圍[17]。

制藥企業(yè)對于工藝選擇、危險化學(xué)品使用和存儲，應(yīng)努力避開或減少“兩重點一重大”。當制藥企業(yè)不存在“兩重點一重大”，又排除了重大事故隱患，則安全風險分級管控風險等級大幅下降。

1.4 關(guān)注危險化學(xué)品其他方面管控

除從安全角度外，還要關(guān)注使用的危險化學(xué)品其他方面的管控要求，見表1。

表1 危險化學(xué)品涉及其他方面的管控要求Tab.1 Other requirements related to hazardous chemicals

2 采用技術(shù)措施管控使用的危險化學(xué)品

2.1 熟悉使用危險化學(xué)品危險性

通過查閱、向供應(yīng)商索取、必要的研究和檢測等獲取危險化學(xué)品危險性信息。原料藥企業(yè)還需要熟悉生產(chǎn)的中間體和產(chǎn)品危險性。

2.1.1 MSDS（安全技術(shù)說明書）的危險性信息

通過MSDS了解危險化學(xué)品的爆炸危險、危險特征、閃點、爆炸下限和上限、工程控制及消防安全防護措施、應(yīng)急處理措施、操作儲存注意事項等信息。

2.1.2 電阻率、介電常數(shù)、靜電值

生產(chǎn)、儲運過程中的器件或者物料，彼此緊密接觸后又迅速分離，而且其電阻率大于1×106Ω·m及表面電阻率≤1×107Ω·m，或者液體電導(dǎo)率小于10-6S/m，應(yīng)采取靜電接地措施[18]。電阻率在1 010～1 015 Ω·m之間者容易產(chǎn)生靜電，是防靜電工作的重點對象。介電常數(shù)也反映電荷泄漏與積累的快慢。當流體的相對介電常數(shù)超過20，不論是管道連續(xù)輸送還是貯運，當有接地裝置時都不會產(chǎn)生靜電積聚。常見溶劑電阻率、電導(dǎo)率和介電常數(shù)見表2?？梢钥闯觯妆绞切枰攸c進行靜電防護的溶劑。

粉體物料可以采用靜電檢測儀檢測靜電值。電阻率高，不易導(dǎo)走靜電的粉體，還應(yīng)模擬生產(chǎn)過程進行生產(chǎn)狀態(tài)靜電檢測，一般超過3 000 V 就須采取靜電防護措施。如圖1采用基恩士（KEYENCE）SK-H050靜電測量儀對物料粉體A 攪動后檢測為-16.2 kV，同一桶另一部位檢測為+25.9 kV，不僅說明了該粉體靜電值高，還說明產(chǎn)生的靜電不易導(dǎo)走，是粉體間強奪電荷形成不同部位正負電荷，這樣的粉體很容易產(chǎn)生較高靜電，需要重點防護。但噴水加濕下，該粉體靜電值大幅下降為139 V，如圖2。

表2 常見溶劑電阻率、電導(dǎo)率和介電常數(shù)[18]Tab.2 Common solvent resistivity，conductivity and dielectric constant

圖1 粉體A 攪動后不同部位靜電檢測Fig.1 Electrostatic detection of different parts of powder A after agitating

圖2 粉體A 噴水加濕后靜電檢測Fig.2 Electrostatic detection after water spray humidification of powder A

2.1.3 最小點火能

最小點火能（MIE）是指能夠引起粉塵云或可燃氣體與空氣混合物燃燒（或爆炸）的最小火花能量。最小點火能越低，燃燒（或爆炸）危險性越大。以下表3是常見溶劑最小點火能。原料、中間體、產(chǎn)品等粉塵可根據(jù)需要，委托有資質(zhì)的專業(yè)機構(gòu)檢測其最小點火能。

表3 常見溶劑最小點火能[19]Tab.3 MIE of common solvents

普通刷型放電達3 mJ、料倉粉體堆表面放電10vmJ、人體放電30 mJ[20]，10 000 V靜電放電產(chǎn)生火花的能量可達20 mJ。在溶劑或者粉塵和空氣混合氣體中要防范到達最小點火能的靜電、摩擦、撞擊等。

2.1.4 允許最高氧含量

允許最高氧含量是指當給以足夠的點燃能量能使某一濃度的可燃氣體或液體蒸氣剛好不發(fā)生燃燒爆炸的臨界最高氧濃度，即為爆炸與不爆的臨界點。多數(shù)可燃氣體的允許最高氧含量為8.5%～10%，大多數(shù)粉塵的允許最高氧含量9%～12%[21]。常見溶劑充氮最高允許氧濃度（LOD）如表4所示。

表4 溶劑充氮最高允許氧濃度（LOD）[21]Tab.4 Limiting oxidant concentrations for flammable gases when nitrogen are used as diluents

2.2 采取技術(shù)防控措施

危險化學(xué)品較大及以上事故統(tǒng)計分析中，爆炸占事故類型64.2%、火災(zāi)占7.2%[22]，兩類合計超過70%。危險化學(xué)品發(fā)生燃燒、爆炸的三個要素為可燃（爆）物、火源和助燃物氧氣（下稱三要素），對三要素采取技術(shù)防控措施，達到預(yù)防安全事故目的。

2.2.1 可燃（爆）物控制

制藥中可燃（爆）危險化學(xué)品主要包括易分解、遇濕易燃等不穩(wěn)定化學(xué)品、粉塵和有機溶劑。不穩(wěn)定化學(xué)品應(yīng)按其MSDS 要求進行儲存和使用；粉塵控制包括及時收集、采用密閉操作減少粉塵飛揚、增加濕度等。易燃易爆有機溶劑及其揮發(fā)性氣體是安全防控重點，又是大氣污染防治中VOCs（揮發(fā)性有機物）來源，要防止形成和空氣混合的爆炸性環(huán)境，主要措施包括：

（1）工藝過程密閉化。從使用易燃有機溶劑投料開始到最后產(chǎn)品包裝全過程，采用密閉設(shè)備或者在密閉空間操作[13，23]，即將易燃易爆溶劑限制在有限空間中。

（2）采取防溶劑泄漏措施。溶劑儲罐避免采用玻璃液位計，采用液位檢測儀、高低位報警[24-25]并和輸送泵連鎖；采用流量計替代中間儲罐或者采用儲罐直接計量等盡量減少中間環(huán)節(jié)或者設(shè)施；液位連續(xù)檢測和輸送自控系統(tǒng)中，可將溶劑流量值與儲罐液位變化值進行對照監(jiān)控；溶劑輸送管道盡量焊接連接，避免采用螺紋、卡箍連接，采用法蘭連接應(yīng)提高一個壓力等級，盡量避免安裝排放口和容易發(fā)生泄漏的管道附件等。

（3）對VOCS收集和處理。對輸送和工藝過程產(chǎn)生的VOCS進行收集和處理，采用吸附裝置處理的有機氣體進入處理裝置前濃度應(yīng)控制在其爆炸下限的25%[26]；

（4）進行泄漏監(jiān)測。按規(guī)范要求安裝可燃氣體報警器[27]；對涉及的設(shè)備、管線組件定期開展泄漏檢測與修復(fù)（LDAR）工作[28]。采用便攜式揮發(fā)性有機氣體檢測儀對泄漏點的檢測濃度為ppm級，如圖3所示。

圖3 揮發(fā)性有機氣體泄漏檢測Fig3 Leak detecting of volatile organic gases

（5）特殊動火作業(yè)前清場。涉及危險化學(xué)品設(shè)備、管道等特殊動火作業(yè)前，應(yīng)將其與其他涉及危險化學(xué)品的系統(tǒng)徹底隔離，并進行清洗、置換，檢測分析合格后方可作業(yè)。動火分析合格標準為：當被測氣體或蒸汽的爆炸下限大于或等于4%時，其被測濃度應(yīng)不大于0.5%（體積分數(shù)）；當被測氣體或蒸汽的爆炸下限小于4%時，其被測濃度應(yīng)不大于0.2%（體積分數(shù)）[29]。

采取控制措施后，制藥行業(yè)使用危險化學(xué)品區(qū)域一般為爆炸性環(huán)境危險區(qū)2區(qū)，基本無0和1區(qū)。

2.2.2 火源控制

（1）防火防爆控制。易燃易爆區(qū)域應(yīng)根據(jù)爆炸危險場所的分區(qū)和可燃性物質(zhì)（粉塵）分級等選擇合適的防爆電器和電器線路設(shè)計[30-31]，采用LED 防爆燈減少發(fā)熱源；區(qū)域納入禁火區(qū)，防止機械摩擦、撞擊（比如風機、離心機、輸送泵等設(shè)備摩擦）產(chǎn)生明火或者升溫等達到環(huán)境氣體的最小點火能；輸送泵采用過壓保護；嚴格選擇合格的防爆電器，國家市場監(jiān)督管理總局公布2019年市場抽查中防爆燈具、防爆電機不合格率分別為43.3%和20%[32]。

（2）防雷靜電控制。生產(chǎn)設(shè)施按設(shè)計規(guī)范要求應(yīng)安裝雷電防御裝置[33-34]，且與主體工程同時設(shè)計、同時施工、同時投入使用，易燃易爆區(qū)域防雷裝置每半年進行一次檢測。易燃易爆物料的工藝設(shè)備、管道、儲罐，產(chǎn)生、輸送粉體的設(shè)備和管道應(yīng)按設(shè)計規(guī)范進行防靜電接地，且接地電阻不應(yīng)大于100 Ω[35]；易燃易爆區(qū)域的電器設(shè)備金屬外殼、金屬管線、鎧裝電纜外皮等均應(yīng)可靠接地[13]；溶劑最高流速不超過1.5 m/ s，電阻率高的溶劑如甲苯流速控制在1 m/s 以下；溶劑運輸、輸送后給以一定的靜置時間以使靜電消散后再進行下一步的取樣、使用等操作，不同體積、不同電導(dǎo)率液體的靜置時間為1～10 min[35]，可對溶劑運輸槽罐車淋濕消除靜電；工藝允許情況下，加入水、乙醇可以作為抗靜電劑使用；易燃易爆區(qū)域粉體尤其是容易產(chǎn)生靜電、最小點火能低的粉體包裝采用防靜電袋，使用噸袋應(yīng)選用C或D 型；人員進入時易燃易爆區(qū)域應(yīng)穿防靜電服，環(huán)境濕度為50%以上時可穿棉服[18]。

2.2.3 氧濃度控制

惰性化是控制氧濃度措施。通過惰性化將可燃氣體濃度控制在爆炸下限以下和最大允許氧濃度的最小值以下是最安全的[36]。惰性化也是預(yù)防粉體靜電危害的方法[20]，最小點火能≤3 mJ 粉塵應(yīng)進行惰性化保護。對于間歇操作且存在易燃易爆危險的工藝系統(tǒng)宜采取氮氣保護措施[13]。

用惰性氣體（氮氣）降低氧濃度保護一般控制點比允許最高氧含低4個百分點，惰性化后采用的氧濃度含量為5%～6%。對于能夠承受一定負壓的設(shè)備，采用負壓置換（抽真空后再補充氮氣），可以有效降低氮氣消耗量和置換時間[37]?？刹捎媒?jīng)氧檢測儀檢測和驗證的氮氣置換操作規(guī)程進行惰性化操作并定期進行復(fù)驗，如圖4所示，有條件還可安裝在線氧濃度儀進行惰性化效果的在線監(jiān)測。

圖4 反應(yīng)罐氮氣置換氧濃度檢測Fig.4 Oxygen concentration detecting in reaction tankwhen nitrogen are used as diluents

對使用危險化學(xué)品設(shè)施、區(qū)域環(huán)境作業(yè)活動要分析評估三要素情況，杜絕三要素同時存在，最好控制三要素、次之控制兩要素、最少控制其中的一要素，減少控制要素時系統(tǒng)安全風險依次遞增。比如搪玻璃反應(yīng)罐中使用了電阻率高、靜電高的易燃易爆溶劑體系時要強化惰性化，罐體可進一步改用耐腐蝕的鈦材、哈氏合金材質(zhì)以導(dǎo)走靜電而增加控制要素。在易燃易爆設(shè)施或者區(qū)域進行特殊動火作業(yè)時，則只能控制可燃（爆）物濃度了，必須進行嚴格的清場清理可燃（爆）物并檢測合格。三要素控制最關(guān)鍵的是源頭可燃（爆）物的控制，工藝盡量不用或者選用低危險性（高閃點、低電阻率、高最小點火能等）危險化學(xué)品，或者增加水份、濕度等消除靜電荷等。這也符合預(yù)防危險化學(xué)品燃燒、爆炸的原則依次為替代、控制和緩解中的替代優(yōu)先原則。

2.2.4 采用自動化控制

對溶劑輸送和滴加、惰性化、危險工藝和危險步驟等操作和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制等采用自動化，實現(xiàn)操作精準控制、安全限制或提示，減少操作人員。

2.3 生產(chǎn)實踐

某一醫(yī)藥中間體生產(chǎn)投料采用的物料粉體A 水分0.1%以下，檢測靜電如圖1，為極易產(chǎn)生靜電的可燃粉體。投料操作改進前存在燃燒、爆炸的高風險，如圖5所示。在對該操作進行三要素分析評估后采取了多項安全技術(shù)措施進行改進，基本消除風險、實現(xiàn)安全操作，如圖6所示。改進前后操作步驟、風險分析和結(jié)論見表5。為減少粉塵外溢和避免罐口空氣影響惰性化效果，進一步改進采用投料隔離器并充氮進行投料，對惰性化、溶劑加入、溫度控制進行自控，進一步提升安全控制水平，如圖7所示。

圖5 改進前操作Fig.5 Operation before improvement

圖6 改進后操作Fig.6 Improved operation

表5 某一醫(yī)藥中間體投料操作改進前后比較Tab.5 Comparison before and after improvement of feeding operation of a pharmaceutical intermediate

圖7 進一步改進和自動化操作Fig.7 Automatic operation after furtherimprovement

3 強化管理，適應(yīng)新要求

在梳理、熟悉使用危險化學(xué)品基礎(chǔ)上，滿足規(guī)范、采取技術(shù)防控是手段，強化管理、確保企業(yè)本質(zhì)安全是根本。

3.1 落實企業(yè)安全主體責任和安全生產(chǎn)責任制

對危險化學(xué)品較大及以上事故統(tǒng)計進入深層次分析，發(fā)現(xiàn)每起事故的發(fā)生都是因為存在管理缺陷、責任落實不到位[22]。強化企業(yè)安全生產(chǎn)主體責任，健全落實黨政同責、一崗雙責、齊抓共管、失職追責的安全生產(chǎn)責任制是黨和國家對安全生產(chǎn)的要求[1，17]。制藥企業(yè)要建立健全從主要負責人到一線崗位員工覆蓋所有管理和操作崗位的安全生產(chǎn)責任制[1]，橫向上涵蓋企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營活動各個崗位自身安全的職責、縱向上包括各個崗位與企業(yè)安全管理相關(guān)“責權(quán)統(tǒng)一”的責任落實，同時建立安全責任考核并落實安全生產(chǎn)“一票否決”[17]。

3.2 提升安全管理和從業(yè)人員素質(zhì)

企業(yè)的主要負責人和安全生產(chǎn)管理人員必須具備與本單位所從事的生產(chǎn)經(jīng)營活動相應(yīng)的安全生產(chǎn)知識和管理能力[15]。為滿足日益提高的法規(guī)政策要求和對使用危險化學(xué)品專業(yè)化防控的要求，制藥企業(yè)可配備具備中級及以上化工專業(yè)技術(shù)職稱或化工安全類注冊安全工程師資格人員作為專職安全管理人員[38]，對較高風險崗位操作人員可參考“兩重點一重大”要求具備高中以上學(xué)歷[8]。

3.3 開展風險評估，實施風險有效控制

企業(yè)要定期開展風險評估和危害辨識[17]。風險評估是包括風險辨識、風險分析和風險評價三個步驟的全過程。制藥新改擴建工程項目立項、驗收和在日常運行中都需要進行風險評估[39]，并且要通過風險評估針對性地采取風險控制措施，直到風險控制在可接受水平。由于安全風險隨著時間推移和人機物法環(huán)的變化而動態(tài)變化中的，因此制藥企業(yè)日常組織開展全崗位、全員參與的風險評估是安全事故預(yù)防的重要手段。通過風險評估，一方面科學(xué)系統(tǒng)辨識了崗位、工序危險源，采取措施從本源上消除、控制危險源和安全隱患，另一方面強化了員工風險辨識和控制的意識。制藥企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或者幾種方法開展風險評估[39]。

3.4 完善應(yīng)急管理

應(yīng)急救援是企業(yè)安全生產(chǎn)必須落實的“五到位”之一。危險化學(xué)品事故具有突發(fā)強、危害大、擴散快等特點，發(fā)生時第一時間的及時和準確的應(yīng)急處置對防止事故擴大十分重要。制藥企業(yè)要針對使用危險化學(xué)品存在的主要危害因素火災(zāi)爆炸、中毒窒息、灼燙等進行風險評估，編制應(yīng)急預(yù)案、配備應(yīng)急物資并組織培訓(xùn)和演練，提升企業(yè)和全員的應(yīng)急處置能力，使得風險失控后發(fā)生的事故危害最小化。

4 結(jié)束語

新形勢下制藥企業(yè)要通過梳理使用的危險化學(xué)品情況、熟悉其危險特性，避免法規(guī)風險，采取技術(shù)防控措施，強化管理，以到達消除事故隱患、筑牢安全防線，落實企業(yè)安全主體責任、實現(xiàn)本質(zhì)安全的目的。