藥物臨床試驗(yàn)研究是對(duì)人類進(jìn)行的任何旨在發(fā)現(xiàn)或證實(shí)一種試驗(yàn)用藥品的臨床、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用；和/或確定一種試驗(yàn)用藥品的任何不良反應(yīng)；和/或研究一種試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。藥物臨床試驗(yàn)是以人作為試驗(yàn)對(duì)象，具有周期長(zhǎng)、投資大、風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)[1]。

2015年7月22日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局秉承從源頭上保障藥品安全、有效的原則，發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》，用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的要求，對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，嚴(yán)厲打擊臨床試驗(yàn)違規(guī)操作、數(shù)據(jù)造假[2]。2017年4月10日，最高法審判委員會(huì)全體會(huì)議審議并原則通過(guò)司法解釋，首次將臨床數(shù)據(jù)造假騙取藥品批文納入刑事處罰，最高可判死刑。

因此，為確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)于臨床試驗(yàn)的規(guī)范管理和質(zhì)量控制要落到實(shí)處而不是流于形式。本研究對(duì)本機(jī)構(gòu)2015～2018年三次接受國(guó)家局或省局核查的情況，根據(jù)核查的意見(jiàn)和《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》的要求。對(duì)我院承接的43項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行全方面的檢查，并將檢查情況和問(wèn)題進(jìn)行歸納分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般情況本機(jī)構(gòu)2014年5月～2019年7月共承接43項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，均為參研單位（未計(jì)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)）。排除尚未入組病例或未啟動(dòng)的項(xiàng)目，納入本研究的藥物臨床試驗(yàn)共36項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的病例數(shù)共130例。

1.2 檢查項(xiàng)目

1.2.1 臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性 臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性包括倫理審查批件的合規(guī)性、完整性，申辦方/CRO 資質(zhì)，臨床試驗(yàn)合同，承接試驗(yàn)的專業(yè)科室研究人員資質(zhì)等方面。

1.2.2 臨床試驗(yàn)研究資料、數(shù)據(jù) 臨床試驗(yàn)檢查主要為受試者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性；知情同意書的簽署過(guò)程是否真實(shí)、合規(guī)；試驗(yàn)研究病歷和病例報(bào)告表（CRF）的記錄是否真實(shí)完整；是否有重大方案違背受試者的管理；實(shí)驗(yàn)室檢查等輔助檢查是否真實(shí)、可溯源；嚴(yán)重不良事件（SAE）上報(bào)流程是否規(guī)范；試驗(yàn)用藥品的管理和記錄是否真實(shí)、規(guī)范；生物樣本的采集、運(yùn)輸與交接是否規(guī)范等。

2 結(jié)果

本次全面檢查在臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性方面，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不合格項(xiàng)目。在臨床試驗(yàn)研究資料、數(shù)據(jù)方面存在的問(wèn)題有如下幾個(gè)方面，見(jiàn)表1。

2.1 受試者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性有4項(xiàng)臨床試驗(yàn)（10例）存在受試者的篩選/入選相關(guān)數(shù)據(jù)鏈信息不完整的問(wèn)題，均為篩選期收集受試者既往病歷、用藥信息和記錄不全。

2.2 知情同意書的簽署過(guò)程是否真實(shí)、合規(guī)有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)（5例）存在知情同意書過(guò)程不規(guī)范的問(wèn)題。其中，有1項(xiàng)（1例）存在知情同意書未交給受試者的問(wèn)題。1項(xiàng)（1例）存在未及時(shí)簽署知情同意書的問(wèn)題。1項(xiàng)（3例）存在知情同意的過(guò)程沒(méi)有詳細(xì)記錄在我院電子病歷系統(tǒng)的問(wèn)題。

2.3 試驗(yàn)研究病歷和病例報(bào)告表（CRF）的記錄是否真實(shí)完整有18項(xiàng)臨床試驗(yàn)（101例）存在研究病歷和/或CRF 的記錄不完整的問(wèn)題，但不存在真實(shí)性問(wèn)題。其中有12項(xiàng)（38例）存在研究者未及時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查單異常值進(jìn)行判斷的問(wèn)題。8項(xiàng)（63例）存在研究病歷/CRF 未及時(shí)完成的問(wèn)題。

2.4 是否有重大方案違背有1項(xiàng)臨床試驗(yàn)（1例）存在重大方案違背問(wèn)題，為發(fā)錯(cuò)藥物的方案違背，項(xiàng)目組已將這次方案違背上報(bào)倫理委員會(huì)和申辦方。

2.5 受試者管理有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)（8例））存在受試者管理問(wèn)題，均為研究者對(duì)受試者日記卡填寫的教育管理不足。某些受試者填寫日記卡修改不規(guī)范，漏填、錯(cuò)填且在整個(gè)研究每次訪視的過(guò)程中未改進(jìn)日記卡的填寫質(zhì)量。

2.6 試驗(yàn)用藥品的管理和記錄是否真實(shí)、規(guī)范有4項(xiàng)臨床試驗(yàn)（4例）存在試驗(yàn)用藥品的管理和記錄問(wèn)題。其中，2項(xiàng)（2例）存在藥品接收流程未按照機(jī)構(gòu)SOP 要求由機(jī)構(gòu)統(tǒng)一接收后再分發(fā)至科室的問(wèn)題。1項(xiàng)（1例）存在藥品接收總數(shù)和回收（包括空包裝）的總數(shù)不一致的問(wèn)題。1項(xiàng)（1例）存在未按照機(jī)構(gòu)SOP，剩余試驗(yàn)藥品回收由授權(quán)的CRC 進(jìn)行管理的問(wèn)題。

2.7 生物樣本的采集、運(yùn)輸與交接是否規(guī)范有1項(xiàng)臨床試驗(yàn)（1例）存在生物樣本的運(yùn)輸交接不規(guī)范問(wèn)題，為受試者的生物樣本運(yùn)輸快遞物流原始單據(jù)遺失。

表1 檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題情況

3 討論

3.1 受試者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性受試者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性對(duì)研究項(xiàng)目的質(zhì)量、真實(shí)性有著直接影響。導(dǎo)致受試者篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈不完整的原因有：①研究者欠缺對(duì)受試者信息溯源意識(shí)，對(duì)于收集受試者既往信息不夠重視。②受試者對(duì)自己既往病歷及購(gòu)藥憑證等文件資料缺乏管理。受試者普遍自述有長(zhǎng)期用藥史但無(wú)法提供相應(yīng)的文件支持。③醫(yī)保冒用情況仍然存在。檢查中發(fā)現(xiàn)1例存在研究收集的購(gòu)藥憑證為受試者母親的憑證，受試者自述其長(zhǎng)期使用其母親的醫(yī)保進(jìn)行購(gòu)藥治療的問(wèn)題。

目前，受試者個(gè)人既往史的真實(shí)性已經(jīng)成為臨床試驗(yàn)核查的重點(diǎn)[3～5]，研究者在試驗(yàn)過(guò)程中須加強(qiáng)對(duì)受試者個(gè)人信息的審查，保證受試者個(gè)人信息的真實(shí)性。

3.2 知情同意書的簽署過(guò)程是否真實(shí)、合規(guī)知情同意書是臨床試驗(yàn)的第一步，是受試者權(quán)益最重要的保障。在簽署知情同意書的過(guò)程中，研究者必須向受試者詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)的目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)和收益等，并且要等待受試者充分考慮后才讓其自愿簽署知情同意書。導(dǎo)致知情同意書簽過(guò)程不規(guī)范的原因有：①研究者缺乏GCP 相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，對(duì)于知情同意書的重要性和簽署過(guò)程不熟悉；②研究者欠缺對(duì)受試者權(quán)益保護(hù)的意識(shí)，使知情同意的過(guò)程流于形式；③受試者自我保護(hù)的意識(shí)不夠，對(duì)知情同意的過(guò)程和目的不了解、不熟悉，使知情同意的過(guò)程流于形式。

3.3 試驗(yàn)研究病歷和病例報(bào)告表（CRF）的記錄是否真實(shí)完整各個(gè)研究項(xiàng)目普遍存在試驗(yàn)研究病歷和CRF 不及時(shí)填寫問(wèn)題，且檢查發(fā)現(xiàn)，外科試驗(yàn)項(xiàng)目的研究病歷和CRF 不及時(shí)填寫問(wèn)題比內(nèi)科試驗(yàn)項(xiàng)目嚴(yán)重。究其原因，外科研究者的時(shí)間和精力較之內(nèi)科研究者更為緊張，外科研究者做完手術(shù)之后可能忘記還要寫研究病歷。而有效改進(jìn)試驗(yàn)研究病歷和CRF 及時(shí)填寫的措施是設(shè)立一位臨床協(xié)調(diào)員（CRC）協(xié)助研究者開(kāi)展臨床研究。由CRC 督促研究者及時(shí)完成研究病歷的書寫并協(xié)助研究者完成CRF 的錄入。

3.4 受試者管理受試者日記卡是在臨床研究中，用于評(píng)價(jià)治療效果和受試者依從性的一種工具，是由受試者自己直接記錄服藥情況和病程的變化。這次檢查發(fā)現(xiàn)，研究者對(duì)于受試者的管理包括受試者日記卡的填寫教育和受試者的用藥教育不夠重視。研究者普遍抱有“受試者自己填寫的文件是本人的意愿，醫(yī)生無(wú)權(quán)干涉”的心態(tài)。其實(shí)，受試者在家服藥的依從性直接影響整個(gè)試驗(yàn)，而受試者日記卡可直接反映受試者服藥依從性。研究者需對(duì)受試者的管理提高重視，認(rèn)真審查受試者的日記卡，從而判斷受試者是否依從性良好，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)教育受試者，若受試者屢次不改則可要求受試者退出試驗(yàn)。

3.5 試驗(yàn)用藥品的管理和記錄是否真實(shí)、規(guī)范這次檢查中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)用藥品管理方面的問(wèn)題均因研究者培訓(xùn)不到位，對(duì)本院的制度和SOP 不熟悉導(dǎo)致。我院的臨床試驗(yàn)藥品管理模式是中心化藥房發(fā)藥與專業(yè)科室發(fā)藥相結(jié)合的模式。但是不管是采取哪種發(fā)藥模式均要由機(jī)構(gòu)藥品管理員對(duì)試驗(yàn)用藥品進(jìn)行接收、清點(diǎn)，而科室的藥品管理員往往忽略了這一點(diǎn)，自行將藥品接收、清點(diǎn)，從而違反了機(jī)構(gòu)的相關(guān)制度和SOP。

總之，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查對(duì)于重建新藥研發(fā)良好的環(huán)境，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)，推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展具有重要意義[6，7]。本次本機(jī)構(gòu)辦對(duì)所有在研藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行全方面的檢查，在一定程度上保證我院臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、規(guī)范性和完整性，促進(jìn)我院藥物臨床試驗(yàn)管理模式優(yōu)化升級(jí)，推動(dòng)“標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、嚴(yán)格化實(shí)施臨床試驗(yàn)”的觀念深入人心。