唐照青 俞海珍

妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥是指妊娠期婦女出現(xiàn)血清總膽汁酸(total bile acid,TBA)水平升高但未出現(xiàn)其余血清學指標異常,且無明顯臨床癥狀發(fā)生。據(jù)有關(guān)研究報道,該疾病除膽汁酸升高,其臨床特點、圍生期特征和血清生化指標均與正常孕婦相比無顯著差異,屬亞健康狀態(tài)表現(xiàn)［1］。也有研究認為,該疾病是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)的特殊類型［2］。目前妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥在國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)資料較少,發(fā)病機制尚無明確定論。有研究實踐表明可能與妊娠期胎盤合成雌激素等因素有關(guān),該類孕婦的血清膽汁酸水平升高大多由于甘氨結(jié)合型膽汁酸增高導致［3］。膽汁酸是一類于肝臟合成的以膽固醇為原料的膽烷酸,膽汁酸代謝發(fā)生改變,可能會影響圍生兒預后,在ICP的治療上多采取降膽酸治療,聯(lián)合胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)護也是重點治療內(nèi)容［4］。本院既往因妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥和ICP一樣都是TBA升高,治療上均采用降膽酸治療,經(jīng)過臨床觀察后考慮妊娠期高膽汁酸血癥僅TBA增高,其他血清學指標無異常,并且患者無任何臨床癥狀,治療后和正常孕婦的胎兒窘迫、羊水糞染(≥Ⅱ度)及低體重兒、轉(zhuǎn)NICU治療的發(fā)生率無明顯差異,據(jù)相關(guān)研究報道［5］,聯(lián)合監(jiān)護評估可有效預測圍生兒預后,以考慮聯(lián)合密切監(jiān)護胎兒宮內(nèi)狀況在TBA＜40 μmol/L的妊娠期高膽汁酸血癥孕婦不進行藥物干預觀察評估圍生兒預后應該是可行的。為此本研究納入本院收治的75例妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥孕婦作為研究對象,另選取43例同期正常妊娠孕檢孕婦作為對照,探討妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥在聯(lián)合監(jiān)護評估下期待治療和降膽酸治療的圍生兒預后差異,現(xiàn)將分析結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月～2020年1月本院收治的75例妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥孕婦作為研究對象,根據(jù)治療方法不同分為降膽酸組(48例)和期待組(27例),其中降膽酸組年齡23～35歲,平均年齡(27.72±3.51)歲；孕周28～39周,平均孕周(36.94±2.99)周。期待組年齡22～35歲,平均年齡(27.89±3.48)歲；孕周28～39周,平均孕周(37.02±3.24)周。另選取43例同期正常妊娠孕檢孕婦作為對照組,年齡22～34歲,平均年齡(27.83±3.12)歲；孕周32～42周,平均孕周(37.54±2.07)周。三組孕婦年齡及孕周等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具可比性。見表1。

表1 三組孕婦的一般資料比較()

表1 三組孕婦的一般資料比較()

注：三組兩兩比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①納入孕婦符合臨床妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥相關(guān)診斷標準；②均為初產(chǎn)婦；③均為單胎妊娠；④年齡22～35歲；⑤降膽酸組和期待組患者TBA水平升高,且TBA＜40 μmol/L；⑥納入研究對象均意識及認知功能正常且對本研究知情同意。

1.2.2 排除標準 ①多胎妊娠或胎兒畸形者；②患有自身免疫性或脂肪性或病毒性肝病、肝內(nèi)膽管或膽囊結(jié)石及膽囊炎等肝膽系統(tǒng)疾病患者；③合并妊娠期高血壓疾病或妊娠期糖尿病者：④患有皮膚過敏或炎癥或自身免疫性皮膚病患者；⑤因各種原因不能參與研究或患者及家屬不愿意配合研究工作者。

1.3 方法 降膽酸組接受熊去氧膽酸15 mg/(kg·d)分成3次口服用藥降膽酸治療,期待組未用任何藥物干預。三組均接受胎心NST、血清TBA及臍動脈S/D聯(lián)合監(jiān)護評估(NST：1～2次/d,TBA和S/D：1次/3 d)并比較三組圍生兒結(jié)局。①血清TBA檢測。三組孕婦均于檢驗前1 d通知患者第2天清晨抽血且需保持空腹狀態(tài),并在充分準備下抽取患者外周靜脈血3 ml,靜置2 h后應用離心機分離血樣,離心機參數(shù)設(shè)置具體如下：離心半徑為15 cm,轉(zhuǎn)速為3000 r/min。血樣離心5 min后,取上清液置于已標記好的2個微型離心管中,于-80℃下保存待檢。應用日立7171A全自動生化分析儀檢測TBA,所有檢驗具體操作均嚴格按照操作說明書執(zhí)行,并準確記錄、統(tǒng)計分析、保存檢驗結(jié)果。②胎心NST。取半臥位,向左稍稍傾斜,應用理邦F6、F6e型監(jiān)護儀監(jiān)測胎心,監(jiān)護儀參數(shù)設(shè)置具體如下：記錄紙速為3 cm/min,監(jiān)測時間為20 min；將宮縮探頭固定于宮底,胎心探頭置于胎心最響處,描胎心率宮縮圖后由專人記錄監(jiān)護結(jié)果,并歸檔保存。③超聲檢查臍動脈S/D。應用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀檢測胎兒臍血流信號,超聲診斷儀參數(shù)設(shè)置具體如下：探頭頻率為3.5 MHz,探頭和聲束夾角在0～30°。檢測期間先行常規(guī)產(chǎn)科檢查后探查臍血流信號,取典型穩(wěn)定臍血流波,測出S/D(取5組數(shù)據(jù)平均值)。終止妊娠時機：兩組TBA≥40 μmol/L；或出現(xiàn)胎兒窘迫或其他產(chǎn)科并發(fā)癥需終止妊娠者；若無其他異常于38～39周終止妊娠。

1.4 觀察指標 比較三組不良預后情況,胎心NST異常孕婦的不良預后情況,S/D異常孕婦的不良預后情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組不良預后情況比較 降膽酸組出現(xiàn)胎兒窘迫6例,羊水糞染(≥Ⅱ度)5例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)9例,低體重兒2例；期待組出現(xiàn)胎兒窘迫3例,羊水糞染(≥Ⅱ度)2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)5例,低體重兒1例；對照組出現(xiàn)胎兒窘迫5例,羊水糞染(≥Ⅱ度)4例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)8例,低體重兒2例。三組胎兒窘迫、羊水糞染(≥Ⅱ度)、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 胎心NST異常孕婦的不良預后情況比較 降膽酸組胎心NST結(jié)果異常9例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)2例,低體重兒1例,不良預后符合率為66.67%(6/9)；期待組胎心NST結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫1例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預后符合率為60.00%(3/5)；對照組胎心NST結(jié)果異常8例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預后符合率為62.50%(5/8)。三組不良預后符合率均≥60.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

2.3 S/D異常孕婦的不良預后情況比較 降膽酸組S/D結(jié)果異常6例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預后符合率為83.33%(5/6)；期待組S/D結(jié)果異常3例,其中胎兒窘迫1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預后符合率為66.67%(2/3)；對照組S/D結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預后符合率為80.00%(4/5)。三組不良預后符合率均＞66.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

表2 三組不良預后情況比較［n(%)］

表3 胎心NST異常孕婦的不良預后情況比較［n(%)］

表4 S/D異常孕婦的不良預后情況比較［n(%)］

3 討論

膽汁酸是一類結(jié)構(gòu)類似、種類繁多的膽烷酸,因膽汁酸生理特性不一,于疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的作用也存在差異。膽汁酸在正常生理狀態(tài)下經(jīng)肝膽參與腸肝循環(huán)的穩(wěn)態(tài)維持,入血量較少,而在膽汁淤積狀態(tài)下,會大量進入血液循環(huán),因此無癥狀高膽汁酸血癥雖無臨床癥狀但存在明顯TBA升高。妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥作為妊娠期特有并發(fā)癥,是指正常妊娠母體于妊娠期出現(xiàn)特發(fā)性膽汁酸增高但無肝功能異常,大多對妊娠結(jié)局及圍生兒預后無顯著影響,于分娩后可迅速消失,也可隨著病情的加重,發(fā)展成ICP,可出現(xiàn)瘙癢、黃疸等一系列臨床表現(xiàn),威脅母嬰健康［6］。也有既往研究表明［7］,妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥患者雖出現(xiàn)膽汁酸水平升高但不會導致肝細胞受損,也不會影響患者脂溶性維生素K的吸收,因此該疾病孕婦凝血功能正常,一般情況下不會因凝血功能問題而出現(xiàn)產(chǎn)后出血。妊娠期出現(xiàn)膽汁酸淤積通常是通過高膽汁酸導致胎盤絨毛間隙變窄而影響胎兒發(fā)育,妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥雖存在膽汁酸升高,但尚未達到影響胎盤絨毛間隙的程度［8,9］。膽汁酸代謝異?？赡軙е禄颊吣懼岫拘宰饔眠^高和胎盤血流灌注不足加重進而引發(fā)胎兒窘迫及羊水污染等不良圍生兒結(jié)局,但妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥孕婦并無明顯膽汁酸代謝障礙［10,11］。

本研究結(jié)果顯示,降膽酸組出現(xiàn)胎兒窘迫6例,羊水糞染(≥Ⅱ度)5例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)9例,低體重兒2例；期待組出現(xiàn)胎兒窘迫3例,羊水糞染(≥Ⅱ度)2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)5例,低體重兒1例；對照組出現(xiàn)胎兒窘迫5例,羊水糞染(≥Ⅱ度)4例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)8例,低體重兒2例。三組胎兒窘迫、羊水糞染(≥Ⅱ度)、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。提示妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥有無降膽酸治療其圍生兒預后無顯著差異。齊黎美等［12］也在相關(guān)研究中表示,血清膽汁酸生成及代謝與肝臟關(guān)系密切,可有效反映血清中肝細胞合成代謝功能狀態(tài)、肝細胞損傷情況及肝細胞分泌狀態(tài),相較于正常妊娠動態(tài)平衡的膽汁酸代謝狀態(tài),妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥患者雖伴高膽汁酸,但膽汁酸濃度不高,尚不會導致胎盤絨毛間隙縮小影響胎盤血供。因此胎盤供血充足,分娩時胎盤氧儲備充足,不會因胎盤缺氧引發(fā)胎兒窘迫。此外,大量研究實踐表明,對妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥患者實施有效監(jiān)護,有助于做好對患者病情評估工作,保障母嬰安全［13］。本研究還發(fā)現(xiàn),降膽酸組胎心NST結(jié)果異常9例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)2例,低體重兒1例,不良預后符合率為66.67%(6/9)；期待組胎心NST結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫1例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預后符合率為60.00%(3/5)；對照組胎心NST結(jié)果異常8例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預后符合率為62.50%(5/8)。三組不良預后符合率均≥60.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。降膽酸組S/D結(jié)果異常6例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預后符合率為83.33%(5/6)；期待組S/D結(jié)果異常3例,其中胎兒窘迫1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預后符合率為66.67%(2/3)；對照組S/D結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預后符合率為80.00%(4/5)。三組不良預后符合率均＞66.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。提示聯(lián)合監(jiān)護評估可有效預測妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥圍生兒預后。胎心NST作為監(jiān)測胎心變化率以便及時了解胎兒宮內(nèi)狀況的有效方法,可通過胎心率圖形波動頻率及幅度和胎心率變化,了解胎兒心功能和神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)功能狀況,以預測胎兒宮內(nèi)狀況［14］。S/D作為胎兒胎盤循環(huán)監(jiān)測指標,可反映胎兒胎盤循環(huán)狀況,一旦S/D升高提示臍血流量減少,可考慮胎盤血管阻力增加,胎盤灌注不足,若出現(xiàn)臍動脈舒張末期血流缺失或反向,提示隨時有胎死宮內(nèi)的危險［15］。

綜上所述,妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥雖出現(xiàn)膽汁酸增高但對預后無顯著影響,可以不降膽酸治療,但聯(lián)合密切有效的監(jiān)護很重要。此次的研究僅限于TBA輕度增高的孕婦,且終止妊娠時間也是根據(jù)ICP來確定,對于高水平TBA(TBA≥40 μmol/L)的孕婦和終止妊娠時間是否該提前有待于進一步的臨床觀察,也是以后的研究方向,以便于完善妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥的管理和治療。