慈雪萍，孫慶明，董皖輝

(安徽省六安市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 六安 237000)

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]，其中非小細(xì)胞肺癌占據(jù)肺癌病理類型的大多數(shù)，約80-85%，且發(fā)現(xiàn)往往已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，化療等為主的姑息治療成為主要手段，但對(duì)患者總的生存期改善不明顯[2]。近年來，非小細(xì)胞肺癌的EGFR/ALK基因檢測(cè)及基于此的靶向治療，VEGF的抗血管治療等的治療進(jìn)展，顯著提高了患者的生存狀況。已有報(bào)道腫瘤的十大特征之一就包括“誘導(dǎo)血管新生”，抗血管生成可抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。鹽酸安羅替尼是一種抑制劑，作用是抑制多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶(RTK)的生成，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體1、血管內(nèi)皮生長因子受體2和血管內(nèi)皮生長因子受體3具有抑制作用。目前已有報(bào)道，安羅替尼單藥應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌三線及三線以上均有明顯的抗腫瘤效果。但與此同時(shí)，安羅替尼在治療過程中必然會(huì)產(chǎn)生一定的毒副作用，如手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、高血壓、血液系統(tǒng)毒性、消化道反應(yīng)等[4]。有研究表明，靶向藥物聯(lián)合中藥治療較單純的靶向治療有減毒增效的效果[5]，在此基礎(chǔ)上，我科創(chuàng)立了扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌，觀察其增加抗腫瘤療效、減輕毒副反應(yīng)情況。希望通過運(yùn)用中醫(yī)的辨證論治，在靶向治療同時(shí)介入中醫(yī)中藥，達(dá)到扶正祛邪，綜合調(diào)理全身氣血陰陽平衡，故而進(jìn)一步達(dá)到減毒增效及提高病人治療的耐受性之目的。我科運(yùn)用扶肺解毒方聯(lián)合靶向藥物安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌，觀察到其有以上效果，遂報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)收集(采用隨機(jī)數(shù)字表法)2018年5月—2019年8月安徽省六安市中醫(yī)腫瘤內(nèi)科收治的48例經(jīng)纖維支氣管鏡活檢術(shù)、經(jīng)皮肺穿刺術(shù)或胸水沉渣包埋后病理證實(shí)為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌且不可手術(shù)患者(分期標(biāo)準(zhǔn)參考國際抗癌聯(lián)盟(UICC 2012)的TNM分期[6])；隨機(jī)分為對(duì)照組24例，男性10例，女性14例，年齡42～80歲，平均年齡(61.08±10.67)歲；治療組24例，男性9例，女性15例，年齡41～78歲，平均年齡(59.38±10.44)歲。兩組間比較P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示組間無差別，有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：病理類型為非小細(xì)胞肺癌；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：“氣陰兩虛”“陰虛濕熱”“痰濁阻肺”或“肺脾氣虛”。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①曾接受三線或三線以上化療方案治療失敗，出現(xiàn)病情進(jìn)展(原發(fā)灶直徑增加超過25%或轉(zhuǎn)移)者；②腫瘤分期為Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期>2個(gè)月；④KPS評(píng)分≥60分；⑤心、肺、肝等器官功能正常，沒有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病，無皮膚病和皮疹，凝血功能正常；⑥患者同意治療并簽字確認(rèn)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

心、肺、肝等器官功能出現(xiàn)異常，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病，有皮膚病和皮疹，凝血功能出現(xiàn)障礙。

1.4 治療方法

治療組24例采用同步口服中藥湯劑扶肺解毒方和安羅替尼12 mg，每日1次，連續(xù)服用2周停藥1周(1個(gè)療程)；對(duì)照組24例只接受“安羅替尼12 mg，每日1次，連續(xù)服用2周停藥1周”。隨訪3個(gè)療程(63 d)，觀察兩組患者近期療效及毒副反應(yīng)出現(xiàn)情況。

扶肺解毒方組成：黃芪40 g，北沙參30 g，赤芍30 g，川芎30 g，天葵子20 g，金銀花40 g，黃柏15 g，牡丹皮12 g，生地黃30 g，蒼術(shù)20 g，白術(shù)20 g，陳皮10 g，砂仁10 g，茯苓30 g，姜半夏15 g，甘草10 g。水煎為100 mL，分早晚兩次，連續(xù)服用。

1.5 觀察方法

治療組同步口服中藥湯劑“扶肺解毒方”和“安羅替尼”，每日1劑“扶肺解毒方”，連續(xù)口服安羅替尼治療3療程日，并成立臨床評(píng)估小組(成員均具有主治醫(yī)師及以上職稱，6年以上從事腫瘤內(nèi)科臨床工作，不了解實(shí)施方法和試驗(yàn)分組)進(jìn)行專門鑒定治療期間不良反應(yīng)和臨床療效。服藥期間每日評(píng)估咳嗽、咳痰及乏力等癥狀，每天觀察患者皮膚黏膜反應(yīng)，每日測(cè)血壓2次，每周復(fù)查血常規(guī)及尿常規(guī)。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組之間的ORR、DCR，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ORR為客觀緩解率(CR+PR)，DCR為疾病控制率(CR+PR+SD)。CR為完全緩解，PR為部分緩解，SD為穩(wěn)定，PD為進(jìn)展。

1.7 毒副反應(yīng)分級(jí)

針對(duì)常見不良反應(yīng)事件，參照NCI-CTC AE 4.0制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0軟件。用平均標(biāo)準(zhǔn)偏差表示測(cè)量數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)兩組間均數(shù)比較，采用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

見表1。兩組之間CR、PR、SD、PD，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ORR、DCR比較，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明近期療效比較滿意，并提示若進(jìn)一步延長觀察期，可研究遠(yuǎn)期療效滿意度。

表1 近期療效比較(例)

2.2 兩組治療前后KPS評(píng)分情況比較

治療組及對(duì)照組治療前較治療后KPS評(píng)分均升高(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組較對(duì)照組治療后KPS評(píng)分升高明顯(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組經(jīng)治療后均有效果，治療組效果更好，表明扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌增效解毒效果較好。

表2 兩組KPS評(píng)分(治療前后)比較分)

2.3 臨床癥狀改善方面比較

治療組較對(duì)照組咳嗽、咳痰、乏力等改善明顯，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組用藥前后癥狀改善比較(例)

2.4 副反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組較對(duì)照組副反應(yīng)的發(fā)生率降低，(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組副反應(yīng)比較(例)

3 討論

肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率高，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)期，對(duì)于中晚期肺癌，主要予以化療、放療及生物免疫治療等綜合治療，但均對(duì)有效生存期缺乏明顯的延長。而靶向藥物的出現(xiàn)給肺癌的治療提供了新的治療途徑，它以基因作為突破口，針對(duì)突變的基因進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向治療， 一、二代靶向藥物在經(jīng)過多年的臨床使用后，已經(jīng)證實(shí)較放化療治療方法可明顯延長中晚期患者的生存周期。目前靶向藥物治療已被2019年NCCN指南作為一線治療藥物推薦使用，這充分表明了靶向藥物治療的重要性。

目前最新研制的靶向藥物安羅替尼問世，經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)，已被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療失敗的患者。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，長時(shí)間使用后主要有蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、高血壓、胃腸道反應(yīng)等諸多副作用，故患者多有不適，隨著使用時(shí)間的延長，上述不良反應(yīng)的發(fā)生率與嚴(yán)重程度有可能會(huì)有進(jìn)一步加重。有研究顯示靶向藥物中醫(yī)辨證多為熱性，綜合各中醫(yī)大家對(duì)晚期肺癌的病因病機(jī)的分析，我科創(chuàng)制了“扶肺解毒方”，其目的在于減輕腫瘤靶向藥物治療的毒副反應(yīng)、盡可能提高患者自身免疫功能及增敏之作用。

肺癌的發(fā)生多與正氣虛兼夾瘀毒有關(guān)，內(nèi)經(jīng)有云：“陽化氣，陰成形”。無論是陽虛還是陰盛，均可致病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)而發(fā)?。弧夺t(yī)宗金鑒·積聚篇》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。此言人體有形之物的形成，先有正虛，后因邪氣侵犯所致。正如《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣內(nèi)存，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，故而正虛為肺癌發(fā)病之根本。然而肺癌在發(fā)生與發(fā)展的過程中，多兼夾有痰濕、濕熱、瘀血等病理表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為正氣有賴于先、后天之氣，脾胃乃后天之本，倘若脾胃運(yùn)化無力，則津液不能輸布全身，聚而成痰，痰濁內(nèi)停，可出現(xiàn)血壓升高，復(fù)因氣虛、陰虛，更進(jìn)一步加重高血壓的發(fā)生，因有研究痰濕、陰虛、氣虛體質(zhì)是高血壓發(fā)病的主要病理因素[8]；痰濕郁久化熱，濕熱侵淫肌膚及四肢則可出現(xiàn)全身皮膚及手足皮疹及瘙癢，另無論是氣虛、陽虛、痰濕、濕熱均可致氣機(jī)不暢，血瘀內(nèi)停，可致肌膚甲挫失榮，甚則缺血壞死。氣虛、痰濕甚，氣虛不能固攝，痰濕阻滯中焦，使清氣不升，濁氣不降，升降失常，則可出現(xiàn)蛋白尿。靶向藥物因其性熱[9]，服用日久，多可耗氣傷陰，久則加重陰虛、氣虛,甚至損傷脾胃之氣，故而服用靶向藥物后更易出現(xiàn)高血壓、皮疹及瘙癢、手足綜合征及蛋白尿等癥狀。

結(jié)合中醫(yī)治未病的思想，在服用安羅替尼的過程中，通過組方將益氣養(yǎng)陰、清熱祛濕、健脾化痰、活血化瘀、養(yǎng)血潤燥等思想貫穿始終，從而進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少耐藥及毒副作用的出現(xiàn)。我科創(chuàng)制的扶肺解毒方寓益氣養(yǎng)陰、健脾清熱祛濕、活血化瘀、養(yǎng)血潤燥等多種治法治則融于一體，其中黃芪、沙參、麥冬補(bǔ)益肺氣、益氣養(yǎng)陰為君藥；赤芍、川芎活血化瘀；天葵子、金銀花、黃柏、牡丹皮、蒼術(shù)清熱涼血解毒，可明顯改善藥物后皮疹；生地黃、白術(shù)、陳皮、姜半夏、茯苓、甘草為二陳湯方，健脾燥濕化痰。脾為中土，喜燥惡潤，結(jié)合陽化氣陰成形，有形之物多為陰邪所致，故予以二陳湯燥濕化痰，健脾益氣化痰，脾氣建，胃氣旺，則水谷精華得以吸收，水飲邪濁等病理產(chǎn)物得以外排，故達(dá)祛邪扶正之目的。該方在中醫(yī)辨證論治理論的指導(dǎo)下，兼顧現(xiàn)代對(duì)中藥有效成分研究成果，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療理念。有研究顯示，川芎嗪及阿魏酸等是川芎的有效成分，它們的作用是：①可清除氧自由基，使Ca2+超載減輕，從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞及擴(kuò)張血管得到保護(hù)；②使細(xì)胞凋亡和肥大得到抑制，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)；③防止形成血栓和抗血小板聚集；④在微觀上對(duì)多種細(xì)胞因子的表達(dá)產(chǎn)生影響，針對(duì)多系統(tǒng)、多器官、多種病證均發(fā)揮作用[10]。北沙參，歸肺、胃經(jīng)，有滋陰潤肺、益胃生津等功效，北沙參多糖及提取物具有抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫、鎮(zhèn)咳祛痰，抑制肺纖維化等作用[11]。天葵子，味甘、苦，性寒、有小毒，其具有主要成分為內(nèi)酯類和氰苷類化合物、維生素及微量元素等，具有活血、止血、解毒消腫、增強(qiáng)人體免疫力、治療多種血液病(如營養(yǎng)型貧血等)，此外還具有抗菌抗炎和抗凝的藥理功能[12]。由此可見中藥可通過辨證組方，結(jié)合現(xiàn)代研究結(jié)果，將藥物通過一定的組合，將其藥效作用充分發(fā)揮出來，從微觀上針對(duì)人體的多系統(tǒng)、多病癥進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而激發(fā)人體自身調(diào)節(jié)功能，達(dá)到減輕靶向藥物的副反應(yīng)及患者臨床癥狀的改善。

該研究在臨床運(yùn)用過程中，證實(shí)了扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌，不僅可以使療效提高，而且減輕了藥物的副反應(yīng)，也增加病人對(duì)藥物的耐受性及治療的信心。但是該研究也存在一定的局限性，由于其樣本量較小，隨訪時(shí)間短，后續(xù)需增加樣本量及隨訪時(shí)間，進(jìn)一步深入研究其遠(yuǎn)期療效。同時(shí)還需根據(jù)患者病情變化，在此方基礎(chǔ)上思考如何動(dòng)態(tài)調(diào)整組方用藥。