李婷婷，陳攀宇，王波

(中山大學附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學研究中心，廣州 510655)

隨著剖宮產人數不斷增加，剖宮產后子宮憩室發(fā)生率也逐年增多。目前中國生育政策的改變，使得更多疤痕憩室患者也選擇生育二胎。輔助生殖技術(ART)近幾十年發(fā)展迅猛，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功率也明顯增加，但平均妊娠率卻仍只有50%，依然不能達到人們的期望[1]，如何提高IVF-ET的妊娠率一直是臨床工作者的目標。反復IVF失敗患者中子宮內膜因素所占比例高達60%[2]，其中移植周期中出現(xiàn)宮腔積液對IVF-ET的妊娠率存在負面影響[3]，而疤痕憩室或疤痕子宮患者常伴有宮腔積液的病理狀態(tài)。ART促排卵周期中宮腔積液的發(fā)生率較低(<11%)[4]，凍融移植周期中出現(xiàn)宮腔積液的報道罕見。疤痕憩室因機械物理因素，宮腔分泌物無法順利排出，因此疤痕憩室患者發(fā)生宮腔積液的幾率大大增加，如何改善此類人群的病理狀態(tài)是亟待解決的問題。本研究回顧性分析疤痕憩室合并宮腔積液患者在IVF-ET凍融移植周期中使用盆底按摩治療對于改善妊娠結局的作用。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2017年5月至2018年5月于中山大學附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學研究中心行第1次或第2次凍融周期移植、經陰道B超發(fā)現(xiàn)宮腔積液的既往剖宮產患者的臨床助孕資料。

納入標準：既往剖宮產史并診斷為疤痕憩室；月經周期規(guī)律，年齡22～40歲，抗苗勒管激素(AMH)≥1.1 ng/ml；經陰道B超發(fā)現(xiàn)宮腔積液并經相應處理后積液消失；復查宮腔積液消失后行凍融囊胚移植，移植至少1個優(yōu)質復蘇囊胚，且移植囊胚總數≤2個。排除標準：女方診斷為子宮內膜炎、未處理的輸卵管積水或免疫性疾病患者。

根據宮腔積液處理方案不同分為兩組：盆底按摩組(A組，80例)：經盆腔按摩治療后宮腔積液消失并行凍融囊胚移植的患者；單純積液抽吸組(B組，80例)：采用傾向性評分匹配進行1∶1匹配對照納入80例采用人工授精管抽吸積液，積液消失后行凍融囊胚移植的患者；匹配數據包含年齡、體重指數(BMI)、基礎FSH、AMH、獲卵數、移植胚胎數、內膜厚度。每位患者僅收集1個復蘇周期數據。

二、助孕方法

1.輔助生殖治療：所納入患者采用本中心常規(guī)長方案或拮抗劑方案行促排卵刺激[5]，并在扳機后36～38 h行超聲引導下取卵。根據精子質量不同對所獲得成熟卵子采取常規(guī)IVF或卵胞漿內單精子注射(ICSI)方式授精。將正常受精的胚胎放入G1培養(yǎng)液(Vitrolife，瑞典)中培養(yǎng)至卵裂期胚胎，并行顯微鏡下胚胎形態(tài)學評分。根據患者情況及胚胎發(fā)育情況將選擇繼續(xù)培養(yǎng)的胚胎放入G2培養(yǎng)液(Vitrolife，瑞典)中延長培養(yǎng)至囊胚階段。根據Gardner評分系統(tǒng)[6]對囊胚進行評分，并選擇優(yōu)質囊胚進行冷凍，采用玻璃化冷凍方式凍存。在適當時間采用自然周期或人工周期準備內膜，自然周期或人工周期的移植日內膜厚度均需大于8 mm。自然周期即從月經第10天起超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育，結合性激素水平判斷排卵日，并在排卵后第5天行囊胚移植；人工周期則從月經第3天起予補佳樂(戊酸雌二醇，拜耳醫(yī)藥，德國)口服，根據超聲監(jiān)測內膜情況轉化內膜擬定移植時間。自然周期自排卵日起予達芙通(地屈孕酮，雅培醫(yī)藥，荷蘭)10 mg bid口服行黃體支持；人工周期轉化內膜日繼續(xù)予補佳樂3 mg bid口服、達芙通10 mg bid口服、安琪坦(黃體酮軟膠囊，博尚醫(yī)藥，西班牙)200 mg bid陰道塞藥，均持續(xù)17 d?；颊哂谝浦埠?2 d行血β-HCG檢測，大于50 U/L定義為HCG陽性；孕7周B超探及孕囊者定義為臨床妊娠。

2.宮腔積液治療方法：凍融移植周期中經陰道B超發(fā)現(xiàn)宮腔積液。A組患者采用盆底肌按摩儀(SSY-600醫(yī)用按摩器，上海生生醫(yī)用器材)行盆底治療，自發(fā)現(xiàn)宮腔積液日即開始，按摩儀選擇強度5，運行0.5 s，停頓0.5 s。間隔2～4 d復診時再次盆底治療，共治療2～3次。B組患者則采用人工授精管(COOK，美國)抽吸宮腔積液，移植前共抽吸2～3次。移植前1 d復查B超，宮腔積液消失者正常移植；若持續(xù)存在，則取消移植。

三、觀察指標及判定標準

收集兩組患者的基本資料，如年齡、BMI、基礎FSH(bFSH)、AMH等；收集兩組的促排卵周期及移植周期資料，如獲卵數、移植胚胎數、移植日內膜厚度等；統(tǒng)計移植周期的妊娠結局。

HCG陽性率=HCG陽性周期數/移植周期數；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數；流產率=流產周期數/臨床妊娠周期數。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料總體服從正態(tài)性分布和方差齊性。兩組患者間年齡、BMI、bFSH、AMH水平及獲卵數比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者基本情況比較[(-±s)，%]

二、兩組胚胎移植情況及妊娠結局比較

兩組的移植日內膜厚度、移植胚胎數、流產率比較無顯著性差異(P>0.05)；A組的HCG陽性率、臨床妊娠率顯著高于B組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者胚胎移植情況及妊娠結局比較[(-±s)，%]

討 論

ART應用自1978年獲得活產以來，一直在不斷發(fā)展不斷進步，但其成功率一直達不到醫(yī)生和患者期望的效果。導致IVF妊娠失敗的因素有胚胎因素、母體免疫因素、內膜環(huán)境因素等。近年來剖宮產女性越來越多，剖宮產后子宮憩室發(fā)病率增高的報道也逐年增多。自2016年中國計劃生育政策調整以來，剖宮產史女性選擇生育二胎者在臨床中占非常重要的一部分比例。子宮作為胚胎著床發(fā)育的場所，對妊娠有極其重要的作用，若宮腔環(huán)境異常則會影響胚胎著床、臨床妊娠及活產，因此疤痕子宮若同時合并宮腔積液會給ART帶來新的挑戰(zhàn)。

ART促排卵周期中宮腔積液發(fā)生率一般在11%以下[4]，凍融移植周期中宮腔積液的報道較少，其發(fā)生機制目前尚不明確。有研究認為，新鮮周期中超生理激素水平會引起宮腔積液[7]，輸卵管積液倒流宮腔同樣會表現(xiàn)為宮腔積液[8]。本研究已排除診斷為子宮內膜炎、未處理的輸卵管積水患者，并且為凍融移植周期，因此促排卵高雌激素、輸卵管積液及子宮內膜炎導致的宮腔積液可能性極小。其他影響因素包括子宮位置過度前屈、后屈或子宮疤痕憩室等，也會導致宮腔內分泌物不容易排出宮腔外，從而引起宮腔積液的發(fā)生[9]。

宮腔積液產生的原因不同，對ART成功率的影響也不同。本研究中納入人群，宮腔積液對妊娠結局的不良影響可能有：(1)宮腔積液含有生物毒性分子及炎性細胞，對胚胎有毒害作用；(2)宮腔積液造成營養(yǎng)物質及各種生長因子缺乏，影響胚胎發(fā)育；(3)影響子宮內膜容受性，降低內膜對胚胎的接收能力，干擾胚胎著床。有研究顯示，ART周期中宮腔積液對精子和胚胎有不良影響，宮腔積液可降低人高活力精子的運動和受精能力，同時降低胚胎發(fā)育潛能[10]。同時，既往研究發(fā)現(xiàn)，宮腔積液會導致胚胎發(fā)育遲緩，妊娠中期流產率增加[11]。

目前對于已經產生宮腔積液患者的臨床治療方案有以下幾種：(1)期待治療：進行孕激素轉化內膜或排卵后孕酮上升，內膜分泌物相對減少，積液可能會逐漸消失；(2)宮腔積液抽吸：經宮頸置入人工授精管并連接注射器負壓吸出積液；(3)抗炎治療：主要針對懷疑子宮內膜炎患者的對癥治療；(4)藥物治療：口服益母草或肌肉注射縮宮素，促進子宮肌肉收縮，使宮腔積液排出，但需注意藥物代謝時間，避免胚胎移植后仍有影響；(5)抗生素灌洗宮腔：經導管向宮腔注入奧硝唑或慶大霉素等；(6)中醫(yī)中藥治療：如清熱祛濕化瘀法輔助治療IVF-ET中宮腔積液的臨床效果非常明顯[12]。目前IVF中醫(yī)輔助治療引入盆底肌治療，可疏通盆底經絡，刺激子宮平滑肌收縮和松弛，增加盆腔血流灌注，改善盆腔微循環(huán)，為盆底各組織器官供應營養(yǎng)，因此可以改善因宮腔積液導致的內膜容受性不良及營養(yǎng)物質缺乏。同時盆底肌按摩可通過機械作用，促進宮腔積液的排出，使宮腔環(huán)境恢復[13]。本研究采用上海生生醫(yī)用器械公司SSY-600型按摩儀，以電動機作為震動源，按摩涉及會陰穴、八繆穴，可有效刺激盆底肌肉，促進肌肉的收縮和舒張，促使宮腔積液排出及改善子宮內膜容受性。

臨床上，并非所有患者均能單純依靠2～3次盆底肌按摩治療消除宮腔積液，宮腔積液難以消除可能合并其他病理因素。為了更好地比較盆底肌按摩治療對IVF妊娠結局的影響，本研究分析了80對宮腔積液得到成功治療的患者。本研究資料為回顧性研究，納入患者行第1次或第2次凍融周期移植的資料，納入條件為月經周期規(guī)律，年齡22～40歲，AMH≥1.1 ng/ml，移植至少1個優(yōu)質囊胚，內膜厚度在8 mm以上，并排除宮腔形態(tài)異常、內膜回聲異常以及免疫異?；颊撸虼伺懦四挲g因素、卵巢儲備因素及胚胎因素對胚胎種植的影響。研究資料顯示，盆底按摩組(A組)HCG陽性率、臨床妊娠率均顯著優(yōu)于單純積液抽吸組(B組)。納入人群移植前均去除了宮腔積液，盆底按摩組的妊娠率顯著高于單純抽吸組，可能原因為對于疤痕子宮合并疤痕憩室患者，除了宮腔積液本身的影響因素，同時存在子宮內膜供血不足。盆底按摩可有效改善盆腔血流灌注，改善了子宮內膜容受狀態(tài)。

ART發(fā)展日新月異[14]，胚胎順利著床需要合適的內膜[2]、高質量的胚胎[15]，輔助生殖臨床工作仍需進一步的改進和完善，以期為患者提供更高質量的醫(yī)療服務。本研究結果提示盆底肌按摩治療可有效促進宮腔積液的排出，改善宮腔環(huán)境，促進胚胎的定位和黏附，提高IVF的成功率，且治療費用較低，儀器操作簡單，患者醫(yī)從性好，不失為一種經濟、有效、方便的治療方式。但本研究作為一項回顧性病例對照分析，受到一定條件限制，存在一定的局限性，盆底肌按摩對于宮腔積液的治療作用仍需要大樣本前瞻性研究加以證實。