何琛璐，許 欽，劉潤(rùn)武

青海省婦女兒童醫(yī)院1.急診科；2.感染門(mén)診，青海 西寧810000

中圖分類(lèi)號(hào)：R563.9 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2020.05.20文章編號(hào)：2095-5561(2020)05-0383-03

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，主要特點(diǎn)為不完全可逆的氣流受限，患者癥狀呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，主要與異常炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[1-2]。COPD急性加重期肺功能下降、氣道重塑、肺組織結(jié)構(gòu)破壞、氣道炎癥持續(xù)存在，這與炎癥細(xì)胞以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等炎癥細(xì)胞因子的釋放相關(guān)[3-4]。本研究探討COPD急性加重期患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，旨在分析其與病情程度及臨床指標(biāo)的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年3月至2018年3月收治的100例COPD急性加重期患兒為COPD組，患兒均符合COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中，COPD全球倡議分級(jí)Ⅳ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)41例，Ⅱ級(jí)18例，Ⅰ級(jí)16例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有支氣管炎、肺炎等疾?。?2)患有惡性腫瘤；(3)伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；(4)患有全身免疫性疾病。另選取同期進(jìn)行體檢的60例健康兒童為健康組。COPD組男性53例，女性47例；年齡2～9歲，平均年齡(4.63±1.84)歲。健康組男性35例，女性25例；年齡2～9歲，平均年齡(4.59±1.76)歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與本研究的兒童家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 健康組兒童于體檢時(shí)采集肘靜脈血3 ml，COPD組患兒分別于入院4 h內(nèi)(急性加重期)、疾病緩解期(經(jīng)治療各項(xiàng)癥狀穩(wěn)定達(dá)48 h以上)及出院后6個(gè)月采集肘靜脈血3 ml。3 000 r/min離心10 min得到血清，置于-80℃冰箱進(jìn)行冰凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平。儀器采用全自動(dòng)生化免疫分析儀(型號(hào)：Roche E170，瑞士 Roche 公司),試劑盒均購(gòu)自瑞士 Roche公司，操作步驟按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較健康組及COPD組急性加重期、疾病緩解期及出院后6個(gè)月血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平；將COPD組患兒根據(jù)COPD全球倡議分級(jí)進(jìn)行分組，比較不同分級(jí)患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平。記錄COPD組患兒平均病程、住院時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和第一秒用力呼氣量占所有呼氣量比例(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)，并分析血清TNF-α、IL-6、hs-CRP與上述指標(biāo)的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 健康組與COPD組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較 COPD組急性加重期、疾病緩解期患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。COPD組患兒疾病緩解期、出院后6個(gè)月血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均明顯低于急性加重期，且出院后6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯低于疾病緩解期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 健康組與COPD組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較

2.2 不同分級(jí)患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較 Ⅰ級(jí)組、Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組、Ⅳ級(jí)組患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平逐級(jí)升高，且各組間上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同分級(jí)患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較

2.3 COPD組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析 COPD組患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與平均病程、住院時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和FEV1/FVC水平呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 COPD組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

COPD與機(jī)體炎癥細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)、免疫防御機(jī)制過(guò)強(qiáng)密切相關(guān)[6]。COPD急性加重期多與感染密切相關(guān)，其能夠直接損傷機(jī)體；同時(shí)，在革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌感染后，產(chǎn)生的內(nèi)毒素或菌體能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥細(xì)胞、釋放炎癥因子，當(dāng)機(jī)體氣血屏障遭到破壞時(shí)，TNF-α、IL-6、hs-CRP等細(xì)胞因子釋放到血液循環(huán)，機(jī)體促炎和抗炎平衡遭到破壞，進(jìn)一步激活機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織急性損傷[7-8]。

TNF-α在全身和局部炎癥反應(yīng)早期發(fā)揮重要作用，其參與肺損傷和COPD急性加重期炎癥反應(yīng)的機(jī)制包括：(1)激活上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白三烯和白細(xì)胞介素28等化學(xué)趨化因子，并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的變形性，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞遷移至機(jī)體炎癥部位，引起肺損傷和炎癥反應(yīng)；(2)刺激上皮細(xì)胞表達(dá)選擇蛋白和細(xì)胞間粘附分子-1等多種粘附分子，粘附分子可促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞粘附在上皮細(xì)胞上；(3)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)血管通透性，加重肺水腫；(4)與相應(yīng)受體結(jié)合，破壞溶酶體，釋放溶酶體酶損傷肺組織；(5)刺激單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，從而誘發(fā)過(guò)度炎癥反應(yīng)，損傷肺組織[9-10]。IL-6主要由激活的T淋巴細(xì)胞、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6在COPD急性加重期的作用機(jī)制包括：(1)促進(jìn)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌TNF-α、人γ干擾素等促炎因子，加重炎癥反應(yīng)；(2)激活和促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集在炎癥部位，使中性粒細(xì)胞的凋亡延緩，還能釋放大量氧自由基和彈性蛋白酶，破壞肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，增加毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫；(3)誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成C-反應(yīng)蛋白等急性期反應(yīng)蛋白；(4)誘導(dǎo)抗原刺激B淋巴細(xì)胞的成熟和T淋巴細(xì)胞增殖，增加免疫球蛋白E分泌，上調(diào)局部免疫應(yīng)答反應(yīng)[11-12]。hs-CRP是在機(jī)體組織損傷或被細(xì)菌感染后，由細(xì)胞因子IL-6誘導(dǎo)、肝細(xì)胞合成的一種急性時(shí)相蛋白。氣道炎癥急性加重時(shí)，機(jī)體血清hs-CRP水平升高，反映機(jī)體感染嚴(yán)重程度[13-14]。

本研究結(jié)果表明，COPD組急性加重期、疾病緩解期患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均明顯高于健康組；COPD組患兒疾病緩解期、出院后6個(gè)月血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于急性加重期，且出院后6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯低于疾病緩解期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示COPD患兒急性加重期、疾病緩解期的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均較高。Ⅰ級(jí)組、Ⅱ級(jí)組、Ⅲ級(jí)組、Ⅳ級(jí)組患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平逐級(jí)升高，且各組間上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示上述3種細(xì)胞因子的水平變化對(duì)病情程度的評(píng)估具有參考價(jià)值，可作為炎癥標(biāo)志物及病情危重程度的判斷指標(biāo)，COPD患者病情程度越嚴(yán)重，機(jī)體血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平越高。COPD組患兒血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與平均病程、住院時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和FEV1/FVC水平呈正相關(guān)(P<0.05)。提示TNF-α、IL-6、hs-CRP水平對(duì)COPD患者的疾病嚴(yán)重程度及近期轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為評(píng)價(jià)COPD患者病情的生物標(biāo)志物。

綜上所述，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平與COPD急性加重期患兒的病程、疾病嚴(yán)重程度以及臨床指標(biāo)密切相關(guān)，可考慮作為評(píng)價(jià)COPD患兒病情的生物標(biāo)志物。