王玉肖，李娟娟，趙 燦，耿玉敏，孫麗靜，田紅彪

糖尿病是臨床常見的慢性代謝性疾病，隨著病程的延長，高血糖會對機體組織和器官等造成不良影響，從而引發(fā)相應的并發(fā)癥[1]。以往有文獻報道，約40%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)[2]，嚴重影響患者身體健康和生活質量。有研究指出，糾正代謝紊亂是治療DN的重點問題之一，故妥善處理血脂異常對于控制DN的發(fā)生和發(fā)展至關重要[3]。他汀類藥物是臨床調節(jié)血脂的常用藥物，具有改善血脂紊亂、間接保護腎臟、減少氧化應激和炎癥反應、降低糖基化終末產物等作用[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對高血壓早期腎損害患者的血流動力學有積極作用[5]，提示阿托伐他汀可作為治療DN的藥物之一。本研究探討阿托伐他汀鈣片治療對DN患者炎性因子、微循環(huán)障礙和血小板參數(shù)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月—2018年6月保定市第四中心醫(yī)院收治的140例DN，根據(jù)治療方法的不同，分為觀察組與對照組，每組各70例。觀察組男34例，女36例；年齡45～82(63.46±11.81)歲；糖尿病病程8～15(11.48±3.29)年；DN病程2～10(6.64±1.22)年；DN分期為Ⅲ期53例，Ⅳ期17例；平均動脈壓87～108(97.59±5.72)mmHg；有吸煙史39例。對照組男、女各35例；年齡42～87(65.72±12.14)歲；糖尿病病程8～16(10.79±3.81)年；DN病程2～10(6.62±1.74)年；DN分期為Ⅲ期51例，Ⅳ期19例；平均動脈壓85～106(96.63±5.70)mmHg；有吸煙史40例。兩組性別、年齡、平均動脈壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者和(或)其家屬對本研究知情同意且簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合DN診斷標準[6]；②年齡>18歲；③原發(fā)疾病為2型糖尿??；④患者治療依從性良好。

排除標準：①原發(fā)腎臟疾病者；②急性酮癥酸中毒和高滲性昏迷者；③嚴重腎功能損害者；④高血壓未控制者；⑤急慢性感染者。

1.3治療方法 兩組均行常規(guī)治療，包括控制血糖、調節(jié)血壓、飲食管理、運動管理等。在此基礎上，觀察組口服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093819)20 mg/d。兩組均治療6個月。

1.4觀察指標 評估治療后臨床效果，檢測治療前后腎功能相關指標[血肌酐、血尿素、尿白蛋白/尿肌酐(ACR)]、炎性因子相關指標[超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]、微循環(huán)障礙相關指標[纖維蛋白原(Fib)、內皮素-1(ET-1)、全血低切黏度]、血小板參數(shù)[血小板(PLT)、血小板平均體積(MPV)]及血小板內皮細胞黏附分子-1(PECAM-1)的水平變化，記錄治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4.1臨床治療效果評估[7]：①顯效：治療后臨床癥狀及體征偶有存在，血肌酐降低≥20%或內生肌酐清除率上升≥20%，尿蛋白排泄率減少≥50%；②有效：治療后臨床癥狀及體征明顯減輕，血肌酐降低10%～20%或內生肌酐清除率上升10%～20%，尿蛋白排泄率減少30%～50%；③無效：治療后臨床癥狀及體征無明顯變化或加重，血肌酐降低<10%或內生肌酐清除率上升<10%，尿蛋白排泄率減少<30%?？傆行?顯效+有效。

1.4.2實驗室相關指標檢測：兩組均于治療前后收集空腹外周靜脈血，采用肌酐酶法測定血肌酐水平，利用高效液相色譜法測定血尿素水平，使用免疫熒光分析法測定hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定IL-1、TNF-α、PECAM-1水平，利用凝血酶法測定Fib水平，使用放射免疫法測定ET-1水平，采用XT-2000i型全自動血細胞計數(shù)儀(日本希森美康儀器設備有限公司)測定PLT、MPV水平，利用上海信帆生物科技有限公司生產的試劑盒測定全血低切黏度。兩組均于治療前后采集晨起尿液，采用免疫透射比濁法測定尿白蛋白水平，采用肌酐酶法測定尿肌酐水平，計算ACR。

2 結果

2.1臨床治療效果比較 觀察組治療后總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.877，P=0.049)，見表1。

2.2腎功能相關指標比較 觀察組和對照組治療前血肌酐、血尿素、ACR及治療后血肌酐水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后血尿素和ACR水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后血尿素和ACR水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=9.417、P<0.001，t=16.879、P<0.001；對照組：t=5.038、P<0.001，t=4.952、P<0.001)。見表2。

表1 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

表2 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能相關指標比較

2.3炎性因子相關指標比較 兩組治療前hs-CRP、IL-1、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=13.768、P<0.001，t=9.478、P<0.001，t=8.767、P<0.001；對照組：t=8.781、P<0.001，t=3.690、P<0.001，t=7.374、P<0.001)。見表3。

表3 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后炎性因子相關指標比較

2.4微循環(huán)障礙相關指標比較 兩組治療前Fib、ET-1、全血低切黏度水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后Fib、ET-1、全血低切黏度水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后Fib、ET-1、全血低切黏度水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=11.921、P<0.001，t=10.232、P<0.001，t=9.722、P<0.001；對照組：t=6.603、P<0.001，t=2.988、P=0.003，t=4.520、P<0.001)。見表4。

表4 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后微循環(huán)障礙相關指標比較

2.5血小板參數(shù)及PECAM-1比較 兩組治療前PLT、MPV、PECAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后PLT、MPV、PECAM-1水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后PLT、MPV、PECAM-1水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=6.832、P<0.001，t=13.878、P<0.001，t=12.845、P<0.001；對照組：t=3.804、P<0.001，t=9.905、P<0.001，t=4.520、P<0.001)。見表5。

表5 采用不同治療方法的糖尿病腎病兩組治療前后血小板參數(shù)及PECAM-1比較

2.6不良反應發(fā)生情況 治療期間,觀察組未見明顯不良反應;對照組出現(xiàn)低血糖1例，患者自行處理后緩解。

3 討論

阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基二酰輔酶A還原酶選擇性、競爭性抑制劑，通過抑制肝臟內甲基二酰輔酶A還原酶和膽固醇的合成，可明顯降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平，調節(jié)血脂效果良好[8]。DN是多種發(fā)病機制引起的疾病，其中微血管病變導致的微循環(huán)障礙是引起DN繼而腎衰竭的主要原因之一[9]。陳寶虎等[10]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀輔助治療有利于改善糖尿病合并冠心病患者血小板活性及凝血異常狀態(tài)。王麗巖等[11]研究顯示，阿托伐他汀能優(yōu)化冠心病患者血液流變學相關指標水平。因此，探討阿托伐他汀治療對DN患者微循環(huán)的影響有助于評價臨床療效。本研究評估阿托伐他汀鈣片治療DN患者炎性因子、血小板參數(shù)等與血液循環(huán)密切相關的因素，以進一步了解阿托伐他汀的臨床療效及藥物機制。

本研究結果顯示，觀察組治療后總有效率高于對照組，且兩組治療后血尿素、ACR水平均較治療前降低，說明阿托伐他汀鈣片聯(lián)合常規(guī)治療有利于減輕DN患者的腎損傷，保護腎功能。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后血肌酐水平未發(fā)生明顯變化，與以往報道的阿托伐他汀干預心血管高危患者的研究結論相似[12]，表明阿托伐他汀對血肌酐作用有限。有文獻指出，炎性因子在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且炎性因子相關指標水平隨DN病情加重而逐漸升高[13]。IL-1可誘導細胞間黏附分子、E-鈣黏素表達，從而促進白細胞與內皮細胞黏附，使單核巨噬細胞浸潤腎小球，加速腎小球硬化，增加內皮細胞通透性，改變腎小球血流動力學[14]。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平均較治療前顯著降低，說明阿托伐他汀有助于控制DN患者的炎癥反應。有研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀在一定程度上可降低糖尿病患者TRL4蛋白表達，進而降低TRL4通路激活介導的炎性介質的產生[15]。有文獻報道，阿托伐他汀既具有調脂作用，也能抑制機體氧化應激反應，降低氧化應激損傷，改善炎癥反應[16]。說明阿托伐他汀通過多種機制控制機體炎癥反應，減少炎性因子高表達對腎臟的損傷。

微循環(huán)易受血液流變學影響，故血液流變學改變會導致微循環(huán)障礙加重。有研究報道，微血管內皮細胞損傷參與DN發(fā)病過程，血管內皮功能損傷會導致血液高凝狀態(tài)，影響腎臟血液循環(huán)[17]。本研究結果顯示，觀察組治療后炎性因子相關指標、微循環(huán)障礙相關指標水平均明顯優(yōu)于對照組，說明阿托伐他汀可通過保護血管內皮功能、調節(jié)血液流變學狀況、控制纖維溶解系統(tǒng)來改善DN患者血液微循環(huán)。此外，血小板異常也在糖尿病患者微血管病變發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后PLT、MPV水平均明顯低于本組治療前及同期對照組，表明阿托伐他汀鈣片治療對控制DN患者血小板異?；罨Ч己?。PECAM-1主要表達于血小板、中性粒細胞、單核細胞及內皮細胞表面，發(fā)揮多種血管生物學調控作用[19]。楊帆[20]發(fā)現(xiàn)PECAM-1可參與炎癥反應，其水平升高能增加2型糖尿病患者微血管病變的發(fā)生風險。本研究結果顯示，觀察組治療后PECAM-1水平較本組治療前降低，表明阿托伐他汀鈣片治療DN有助于控制PECAM-1水平，可能與阿托伐他汀控制機體炎癥反應有關。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片治療DN的臨床效果良好，有利于降低機體炎性因子水平，改善微循環(huán)障礙和血小板相關參數(shù)水平，從而產生保護腎功能的積極作用。