鄭曉宇

(南寧市第一人民醫(yī)院，廣西南寧市 530021)

【提要】 隨著經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)用于瓣膜性心臟病技術(shù)的迅速發(fā)展，其適用領(lǐng)域也在不斷擴大，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣置換技術(shù)在西方國家已經(jīng)取得巨大進展，但在亞洲國家經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)的進展卻非常緩慢，適用領(lǐng)域也較窄，僅限于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)。這主要與涉及的設(shè)備價格昂貴、需要經(jīng)過專門培訓的醫(yī)務(wù)人員以及缺乏專門的心臟團隊有關(guān)。此外，由于亞洲人群的解剖學結(jié)構(gòu)特征，例如較小的主動脈和外周血管大小，二尖瓣、主動脈瓣病變率高，狹窄的主動脈瓣小葉的高鈣負荷，冠狀動脈口狹窄和風濕性心臟病的患病率高等，這些原因可能引起人們對經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)可行性、手術(shù)并發(fā)癥、植入瓣膜的耐用性和長期預(yù)后的擔憂。亞太地區(qū)的醫(yī)療界和制造商都在致力于解決這一尚未滿足的臨床需求。

目前，美國每年行經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)者已超過24 000例[1-2]，在歐美國家經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)用于治療瓣膜性心臟病(valvular heart disease，VHD)的適用領(lǐng)域正在不斷擴大，接受TAVR的患者持續(xù)增長，TAVR已成為一種廣泛使用的標準化手術(shù)。雖然經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)和置換技術(shù)呈發(fā)展趨勢，但經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)或置換仍處于初步階段[3]。早期臨床經(jīng)驗報告了TAVR的有效性和安全性，并有望獲得初步的臨床結(jié)果[4]。這些治療方式為老年人和高風險患者提供了治療機會。但在亞洲，這種治療的應(yīng)用進展一直很緩慢，原因可能是設(shè)備成本高、需要進行專門的培訓、缺少專門的心臟手術(shù)團隊和機構(gòu)。此外還應(yīng)考慮亞洲人群解剖學上主動脈和外周血管口徑較小、二尖瓣和主動脈瓣患病率高、狹窄主動脈瓣鈣化發(fā)生率高、冠狀動脈口狹窄和風濕性心臟病發(fā)生率高等特點。近年來由于醫(yī)療保健的改善，亞洲人口的預(yù)期壽命增加，心血管疾病發(fā)病率也有所提高[5-7]。在這種情況下，亞太地區(qū)采取了不同的應(yīng)對策略，日本、新加坡和韓國等地正在逐步接受歐美國家開發(fā)的瓣膜系統(tǒng)，中國則更傾向于自主設(shè)計和研發(fā)適用于亞洲患者特殊解剖結(jié)構(gòu)的TAVR設(shè)備。本文對目前可用于經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的瓣膜系統(tǒng)概況，以及亞太地區(qū)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗進行綜述，旨在深入了解亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)治療瓣膜性心臟病的技術(shù)現(xiàn)狀，尤其關(guān)注針對亞太人群設(shè)計或制造的新型瓣膜設(shè)備及技術(shù)發(fā)展。

1 VHD的流行病學特征

在過去的幾十年中，風濕性VHD的發(fā)病率一直在穩(wěn)步下降，而缺血性和退行性心血管疾病的發(fā)病率正急劇增加[8]。但是，風濕性VHD仍然很普遍，其引起的特殊病理學改變及鈣化的瓣葉給TAVR帶來了一定的困難。已有研究報道了對風濕性VHD患者實施TAVR的可行性依據(jù)[9]。此外，歐美國家設(shè)計的瓣膜仍無法解決風濕性VHD引起嚴重的主動脈瓣關(guān)閉不全，而在這方面中國專門就此開發(fā)出的瓣膜系統(tǒng)顯示出令人滿意的效果[10]。

2 亞洲人種的人體解剖學特征

研究發(fā)現(xiàn)，與歐美國家人種相比較，亞洲人種的平均體表面積比歐美國家人種小，亞洲人的動脈平均直徑比歐美人小1～2 mm，股總動脈平均直徑也小0.5～1 mm[11]。在國際亞洲TAVR注冊中心的數(shù)據(jù)證實了亞洲人更適合較小的體表面積、較小的瓣環(huán)尺寸和較低的冠狀動脈開口的人工瓣膜[12-14]。還有研究[15]發(fā)現(xiàn)中國人二葉式主動脈瓣(bicuspid aortic valve，BAV)的患病率極高(47.5%)，且具有更大的主動脈夾角，瓣膜鈣化發(fā)生率較高。如果直接引用歐美國家的瓣膜系統(tǒng)可能會增加并發(fā)癥，因此設(shè)計適合本地人群的瓣膜系統(tǒng)非常重要。而日本人群中的主動脈竇管交界處的尺寸更小，冠狀動脈口位置也更低[13]，這可能會增加TAVR期間冠狀動脈阻塞的風險。這些亞洲人群的特殊解剖學特征也給人工瓣膜系統(tǒng)的研發(fā)設(shè)計帶來了特殊的要求。

3 亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的現(xiàn)狀

隨著心血管疾病死亡率的降低，退化性瓣膜疾病的發(fā)病率正急劇增加[5，7-8]。中國進行了約1 000例TAVR病例(0.7例/百萬居民)，日本進行了5 000例TAVR病例(40例/百萬居民)，新加坡、韓國為10～16例/百萬居民[16]。目前在亞洲約有257個心臟中心施行TAVR[16]，大多數(shù)都是設(shè)有心臟外科手術(shù)的大型醫(yī)院。定期召開國際學術(shù)交流會議和專門的教育培訓項目對導(dǎo)管瓣膜介入的發(fā)展起著重要的推動作用[16]。

4 經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的亞太地區(qū)經(jīng)驗

目前已經(jīng)開發(fā)出5種中國產(chǎn)和1種印度產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜(VenusA、J-Valve、VitaFlow、Venibri、TaurusOne和MyVal)。有兩種瓣膜(二尖瓣環(huán)扎環(huán)導(dǎo)管系統(tǒng)和AccuFit)應(yīng)用于二尖瓣修補或更換，僅有1種瓣膜可用于經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣置換(Venus P)。

4.1 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù) 2009年新加坡進行了亞洲首例經(jīng)股動脈植入主動脈球囊擴張，成功治療了一名患有嚴重癥狀性的主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis，AS)且具有高手術(shù)風險的77歲男性患者[17]。1年后進行了亞洲首例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)，成功治療了1例有嚴重AS和周圍動脈疾病的79歲婦女，并且在術(shù)后3個月的隨訪中該患者獲得了明顯臨床改善和令人滿意的血流動力學結(jié)果[18]。目前亞太地區(qū)約有257家機構(gòu)開展TAVR，其中日本約有137家機構(gòu)開展TAVR。

4.1.1 VenusA 自2010年TAVR技術(shù)進入中國以來，國產(chǎn)經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜及相關(guān)器械的發(fā)展愈發(fā)成熟并不斷創(chuàng)新。杭州啟明醫(yī)療器械有限公司研發(fā)的 VenusA-Valve于2017年4月獲中國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，標志著我國心臟瓣膜病介入治療進入新時代。目前，我國80余家心臟中心已經(jīng)常規(guī)開展TAVR治療主動脈瓣疾病患者，其中絕大多數(shù)手術(shù)使用VenusA-Valve。全國已成功植入1 000余例VenusA-Valve，效果良好。在BAV高發(fā)的中國，行TAVR患者使用國產(chǎn)瓣膜VenusA-Valve可提供更多的治療機會與選擇[19]。有報道[20]在101例接受了VenusA-Valve植入的患者中，裝置成功率為84.2%，30 d和2年的死亡率分別為5.3%和10.8%；30 d心肌梗死、中風、血管并發(fā)癥和起搏器植入率分別為2.5%、1.3%、6.2%和18.8%。一項針對54例患者的單中心觀察性研究比較了VenusA-Valve與CoreValve的成功率，分別為85.2%和81.5%[21]，兩組的主要圍術(shù)期并發(fā)癥均相似，起搏器植入率在ValveA組中較低(7.4%vs. 30.7%；P=0.03)。一項研究[22]比較了TAVR中238例植入VenusA-Valve與134例植入進口瓣膜(CoreValve 43例、Lotus 33例、SAPIEN XT 21例、SAPIEN 37例)治療重度AS患者的術(shù)中操作、術(shù)后臨床結(jié)果及血流動力學變化情況等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成功植入瓣膜后，兩組患者的血流動力學均明顯改善，最大跨瓣流速中位數(shù)(四分位數(shù)間距)分別為2.30(0.60)、2.50(0.62)m/s，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)，術(shù)后30 d及1年兩組間全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義(30 d：5.9%vs. 1.9%，P=0.086；1 年：8.4%vs. 5.8%，P=0.307)。患者術(shù)后癥狀均有所緩解，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低，生活質(zhì)量大幅度改善。因此，VenusA-Valve用于TAVR治療重度AS患者是可行、安全、有效的，其在BAV高發(fā)的中國患者行TAVR時有良好的表現(xiàn)。

4.1.2 Venibri瓣膜 Venibri瓣膜[23](中國杭州啟明醫(yī)療器械有限公司)是采用預(yù)裝載“干膜”技術(shù)的經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜。該瓣膜采用獨特的“干膜”處理技術(shù)使瓣葉更薄、更牢固，輸送系統(tǒng)為18F；而且該“干膜”處理工藝實現(xiàn)了瓣膜可預(yù)裝至輸送系統(tǒng)內(nèi)出廠，隨時可用，無需術(shù)前安裝，縮短了手術(shù)時間。截至2017年，全球已完成17例(印度5例、中國7例、阿根廷5例)。Venibri瓣膜的臨床研究結(jié)果顯示，手術(shù)成功率達到100%(n=17)，術(shù)后30 d和1年的死亡率分別為5.88%(n=1)和17.65%(n=3)，起搏器植入率11.76%(n=2)，輕度瓣周漏發(fā)生率5.88%(n=1)，血管并發(fā)癥發(fā)生率5.88%(n=1)，血液透析率5.88%，卒中發(fā)生率為0。另外，第二代產(chǎn)品Venibri II在保留預(yù)裝載和干膜技術(shù)的特點上，采用了新型的結(jié)構(gòu)設(shè)計，目前處于研究階段。

4.1.3 J-Valve J-Valve(蘇州成杰醫(yī)療科技公司)是目前唯一獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準治療主動脈瓣膜反流與狹窄雙適應(yīng)證的人工心臟瓣膜。J-Valve擁有主動脈竇定位件設(shè)計，定位快捷精準，鎳鈦合金支架搭載天然豬主動脈瓣瓣膜，增加其耐久性。目前在中國臨床應(yīng)用J-Valve的心臟中心超過90家，并且還在持續(xù)增加，目前臨床累計已植入800余例，并成功應(yīng)用于低冠脈開口、嚴重狹窄、BAV、瓷化主動脈、橫位心等難度較高的病例中。該瓣膜在主動脈瓣關(guān)閉不全患者中應(yīng)用，術(shù)后低鈣負荷、三尖瓣解剖結(jié)構(gòu)良好，短期隨訪和1年隨訪預(yù)后均良好[24]。進一步的研究表明，J-Valve同樣適用于嚴重的AS患者。但是，也有報道在AS中應(yīng)用J-Valve失敗率和不良反應(yīng)發(fā)生率較高[10，25]。相比而言，J-Valve植入術(shù)后30 d死亡率和一年全因死亡率均為4.8%，而安裝永久起搏器率為2.3%～4.8%[10，24-25]。最近，有文獻報道了1例低位冠狀動脈口成功植入J-Valve的手術(shù)病例，這表明這類患者具有使用J-Valve的潛在適應(yīng)證[26]。

4.1.4 VitaFlow VitaFlow為經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)(上海微創(chuàng)心通醫(yī)療科技有限公司)，是一種自膨脹式支架，由牛心包瓣葉和滌綸樹脂內(nèi)外裙邊組成。其低密度、大孔格設(shè)計使冠脈阻塞的風險降低，且能夠為冠狀動脈的通過留有充足的備用空間，保證了瓣膜釋放過程中的同軸性，內(nèi)外裙設(shè)計可有效降低術(shù)后瓣周漏發(fā)生，密封效果更佳。第二代可定位VitaFlow II主動脈瓣膜可回收系統(tǒng)將在一項歐洲試驗計劃中招募150名來自8個國家/地區(qū)的患者進行進一步研究，其具有精準釋放、容易操控等特點，針對中國老年患者股動脈較細的特點，設(shè)置內(nèi)聯(lián)導(dǎo)管鞘，實現(xiàn)一體化穿刺功能，可減少動脈創(chuàng)口，小規(guī)模瓣膜適應(yīng)16F小型輸送外徑。

4.1.5 TaurusOne TaurusOne(蘇州沛嘉醫(yī)療科技有限公司)瓣膜是一款牛心包瓣膜，是采用外裙邊設(shè)計的用于TAVR的瓣膜，可以有效預(yù)防瓣周漏。TaurusOne與北京阜外醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬二院等6家中心開展多中心確認性臨床試驗，并已完成該項研究，預(yù)計于2020年獲證并推向市場。

4.1.6 MyVal MyVal(印度醫(yī)療技術(shù)制造商梅里爾生命科學公司)是可膨脹的球囊，采用混合蜂窩設(shè)計。

4.2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣介入

4.2.1 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù) MitraClip目前已在亞太地區(qū)使用，但手術(shù)數(shù)量明顯少于歐美國家。MitraClip亞太注冊中心回顧性分析了2011～2014年在澳大利亞、中國、印度尼西亞、馬來西亞和新加坡的8個中心使用MitraClip治療的患者數(shù)據(jù)[27]，成功率為 93.7%，功能性和退化性二尖瓣關(guān)閉不全的急性手術(shù)成功率分別高達95.5%和92.0%，30 d死亡率分別為4.5%和6.7%[28]。這些結(jié)果證實了MitraClip在亞太地區(qū)人群中的可行性和安全性。在日本，一項前瞻性中心AVJ-514應(yīng)用試驗在2017年獲得了MitraClip的使用批準[29]。在這項研究中，功能性(46.7%)或變性(53.3%)≥3 MR的30例患者中，手術(shù)成功率為86.7%，術(shù)后30 d的隨訪中未觀察到重大不良事件，僅10%的患者經(jīng)歷了嚴重的出血并發(fā)癥。中國臺灣的一項研究[30]報告了與文獻[29]相似的結(jié)果。 二尖瓣環(huán)扎帶導(dǎo)管系統(tǒng)已在動物中進行了帶環(huán)環(huán)狀環(huán)扎導(dǎo)管系統(tǒng)的植入手術(shù)和臨床前測試[31]，潛在的安全問題包括三尖瓣和傳導(dǎo)系統(tǒng)損傷、心肌糜爛、冠狀竇穿孔、心包積液和冠狀動脈閉塞等[32]。ValveClamp(上海捍宇醫(yī)療科技有限公司)是用于治療二尖瓣關(guān)閉不全的邊緣對邊緣修復(fù)系統(tǒng)，可經(jīng)心尖或外周動脈途徑引入，經(jīng)驗僅限于臨床前和動物植入研究。

4.2.2 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換 在亞洲，關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)的數(shù)據(jù)非常少。AccuFit(中國中醫(yī)藥科技公司，天津)是一種自我擴展的經(jīng)心尖型二尖瓣假體[33]，目前僅限于動物研究和模型研究。迄今為止，歐美國家的二尖瓣置換系統(tǒng)尚未在亞洲地區(qū)使用。

4.3 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入 在亞太地區(qū)，經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣介入治療尚處于初期探索階段。2018年報道了亞洲首例植入MitraClip治療一位復(fù)發(fā)性右心衰竭的80歲男性病例，該患者心肌梗死，曾經(jīng)歷冠狀動脈搭橋手術(shù)并安裝永久起搏器，超聲心動圖顯示右心室擴張，收縮功能受損(三尖瓣環(huán)平面收縮偏移10 mm)、三尖瓣環(huán)擴張(中隔外側(cè)直徑4 cm)和功能性三尖瓣關(guān)閉不全，植入MitraClip后1個月的隨訪中，該患者心功能有所改善[34]。據(jù)報道，既往MitraClip主要在歐美白人中使用，右心結(jié)構(gòu)因種族不同而存在種族差異[35]，上述病例顯示了MitraClip在中國患者中適用的潛在可行性、安全性和有效性。關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換手術(shù)，在最近一項動物實驗研究中評估了假體(Lux-Valve)，但尚未發(fā)布臨床數(shù)據(jù)。

4.4 經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣介入 VenusP(中國杭州啟明醫(yī)療器械有限公司)是一種新型的經(jīng)導(dǎo)管自擴張式肺動脈瓣系統(tǒng)，目前已有研究報道了在亞洲人群中使用VenusP的初步臨床經(jīng)驗[36]：5例右心室流出道術(shù)后慢性重度肺反流患者經(jīng)導(dǎo)管靜脈VenusP瓣膜植入術(shù)，并對法洛四聯(lián)癥進行流出道修補。在這些病例中，患者心功能較術(shù)前有所改善，并且術(shù)后3個月通過超聲心動圖隨訪評估了3例患者的右心室容量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的右心室容量均已恢復(fù)正常。VenusP經(jīng)導(dǎo)管肺動脈瓣膜是一種自膨脹式瓣膜裝置，其兩側(cè)為喇叭口設(shè)計，使手術(shù)過程無需預(yù)先置入支架固定。適用瓣環(huán)內(nèi)徑為16～32 mm，可為因手術(shù)引發(fā)慢性嚴重肺動脈瓣反流患者的右心室流出道提供出色的肺動脈瓣功能，尤其適用于肺動脈瓣及右室流出道反流的患者。

隨著亞洲人口預(yù)期壽命的延長和社會經(jīng)濟狀況的改善，亞太地區(qū)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療的適用領(lǐng)域正在逐步擴大。但由于亞洲人群的特殊解剖學特征，也給人工瓣膜系統(tǒng)的設(shè)計提出了特殊的要求，設(shè)計開發(fā)針對本地人群的瓣膜系統(tǒng)非常重要，可以推動TAVR在亞太地區(qū)的廣泛使用，使更多患者受益。