李珺瑩，聶振華，張理濤

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病與免疫、遺傳和環(huán)境等多種因素有關。盡管其發(fā)病機制仍有待全面闡明，但表觀遺傳網絡的失衡已被證明與銀屑病的發(fā)病及病情進展關系密切[1]。微小核糖核酸（MicroRNA/miRNA）是一類長度為18～25個核苷酸組成的小分子非編碼RNA，通過促進靶mRNA的降解和（或）抑制其翻譯過程而發(fā)揮負調控基因表達的作用，參與細胞增殖、分化、凋亡等生物過程，并與銀屑病的發(fā)病相關[2]。目前，已報道有超過250個miRNA在銀屑病中異常表達[3]。銀屑病中miRNA的異常表達與細胞信號轉導通路及細胞因子相關，且相互調節(jié)形成正/負反饋表達網絡。

1 銀屑病相關的miRNA表達網絡

1.1 miR-21，轉化生長因子（TGF）-β 和腫瘤壞死因子（TNF） miR-21是銀屑病中上調表達最多的miRNA之一，其在銀屑病發(fā)病中起重要作用[4]，也被認為是銀屑病患者血液中的潛在標志物[5]。miR-21的靶點之一是SMAD7，其是TGF-β1信號通路的拮抗劑[6]。TGF-β在銀屑病患者的血清和皮膚中表達增加，與皮膚炎性反應相關。

而TGF-β1活化也觸發(fā)表皮角質形成細胞（KC）中miR-21的轉錄，因此，miR-21通過抑制SMAD7蛋白過度表達而維持自身的表達，形成正反饋回路[6]。

此外，miR-21下調角質形成細胞中的金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）-3。TIMP-3抑制TNF轉化酶，即去整合素-金屬蛋白酶17，該酶將TNF轉化為其可溶性活化TNF結構，激活信號轉導和轉錄激活劑3（STAT3），而STAT3是一個眾所周知的miR-21轉錄激活因子[7]。目前miR-21抑制劑已顯示治療銀屑病有效[4]。

1.2 miR-31和核轉錄因子（NF）-κB、Notch通路 miR-31在銀屑病患者血液和皮膚中的表達增加，在KC的增殖和分化、調節(jié)炎性介質過程中發(fā)揮重要作用[2-3，8-10]。NF-κB是銀屑病發(fā)病機制中的關鍵介質，其參與多種免疫和炎性途徑，參與KC的增殖分化[10]。miR-31增強NF-κB的信號傳導，調節(jié)炎性介質（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 和 IL-22）的產生和刺激白細胞趨化。而在初始KC中，上述炎性介質又增加了miR-31的表達[10]。絲氨酸/蘇氨酸激酶（STK）40是miR-31的靶點之一，miR-31通過NF-κB信號轉導通路對STK40起負調控作用；干擾miR-31后炎性趨化因子配體（CXCL）1/5/8、及IL1-β、IL-8的分泌和表達明顯降低，起到抑制局部炎性反應的作用。研究證明miR-31還通過激活NF-κB抑制蛋白磷酸酶6（PPP6C）的表達促進KC增殖。這樣，miR-31表達的增加活化了NF-κB信號通路，而活化的NF-κB產生的細胞因子又刺激了miR-31的表達，從而miR-31通過這種正反饋回路維持了其表達和NF-κB通路的持續(xù)活化[10]。

1.3 miR-155和TNF-α及干擾素（IFN）-γ 研究表明銀屑病皮損中miR-155的表達上調，與細胞增殖等多種過程關系密切[2-3，11]。miR-155的啟動子有3個NF-κB結合位點，NF-κB增強了miR-155的表達。miR-155通過抑制IL-4的表達，促進細胞向Th1 表型[2，12-13]分化。在 T 細胞活化期間，miR-155 的表達增加，可能導致慢性皮膚炎性反應中CD4+細胞異常分化成幾個T細胞亞群[14]。在原代角質形成細胞培養(yǎng)中，miR-155由TNF-α和IFN-γ誘導產生，這種誘導可能由NF-κB通路介導[15]。作為一種促炎性反應的miRNA，miR-155也誘導TNF-α的產生。細胞因子信號抑制物（SOCS）1是細胞因子信號抑制物家族的成員之一，其是miR155的靶標之一[15]。SOCS蛋白是STAT介導的細胞信號傳導通路中至關重要的受體。SOCS1通過IFN-γ等，迅速啟動細胞內信號，并向下游 IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等細胞因子傳遞。

miR-155的另一個靶標是磷酸酶和張力蛋白同源基因（PTEN）[11，16]。PTEN 是一種抑癌基因，可以負性調控PI3K/AKT等信號通路，抑制細胞的生長和增殖。銀屑病皮損中PTEN的表達顯著降低，可能誘導PI3K/AKT信號通路活化，導致角質形成細胞的過度增殖和凋亡異常[11，17]?？偟膩碚f，前炎性因子如 TNF-α和 IFN-γ增加了 miR-155的表達，而miR-155通過靶向SOCS1和PTEN[11]，對細胞因子信號的進行負調節(jié)。通過這樣的正反饋通路，miR-155促進了銀屑病皮膚炎性反應的維持。此外研究發(fā)現miR-155在銀屑病皮損中表達增高，通過抑制其靶基因CTLA-4的表達可促進新生血管的生成和介導炎性反應而參與銀屑病的發(fā)病[3]。

1.4 miR-146a和NF-κB通路及IL-17 研究發(fā)現miR-146a是一個NF-κB途徑依賴性基因，其啟動因子有2個與NF-κB結合的位點。在慢性皮膚炎性反應期間，其在抑制KC的先天免疫反應中起著重要作用[18]。研究表明，miR-146a的靶點是IL-1受體相關激酶（IRAK）-1和TNF受體相關因子（TRAF）6，這2種蛋白是是NF-κB途徑的活化劑。此外，miR-146a靶向CARD10，一種G蛋白偶聯(lián)受體，也是一種NF-κB途徑的信號激活劑?？傊?，KC中的miR-146a表達受到正/負反饋回路效應的影響；NF-κB增強了miR-146a的表達，同時其靶向調節(jié)NF-κB途徑的幾個增強子。目前研究顯示miR-146a在銀屑病皮損和外周血單核細胞中表達升高，特別是在CD4+CD25+T淋巴細胞中也升高，這說明miR-146a可能通過影響調節(jié)性T淋巴細胞（CD4+CD25+Treg）的功能在銀屑病發(fā)病中起到一定作用。

而有研究表明，miR-146在KC中持續(xù)增加，下調炎性趨化因子包括IL-8和CCL-20的表達，并與Toll樣受體（TLR）相關[19]。近期研究顯示，miR-146a遺傳缺陷的小鼠會導致皮膚炎性反應的早期發(fā)作和惡化[20]，而miR-146a可抑制IL-17介導的皮膚炎性反應?？梢姡琺iR-146a在銀屑病炎性反應中的作用似乎更加復雜，其前體的多態(tài)性（G到C的變化）與銀屑病發(fā)病密切相關。此外，miR-146a在銀屑病炎性反應中的作用似乎不僅僅是通過筆者所描述的反饋回路。首先，除了miR-146a，miR-146b在皮膚炎性反應和增殖中也有調節(jié)作用[21]。第二，最近有研究表明miR-146a參與了EGF信號通路，直接靶向FERMT1，FERMT1通過EGF信號調節(jié)細胞增殖[21-22]。

1.7 miR-99a與IGF-1R miR-99家庭成員在調節(jié)皮膚和口腔黏膜上皮細胞的增殖和遷移中起著重要作用。銀屑病皮損中miR-99a的表達減少[2-3]。已知胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）與銀屑病的發(fā)病機制相關，在銀屑病中其表達上調，促進銀屑病皮損中基底層細胞的增殖。miR-99a直接靶向IGF1RmRNA從而促進細胞緩慢增殖并誘導其分化。

此外，miR-99家族可以靶向IGF1信號通路中的另外兩種蛋白質：Akt和mTOR[40]。有趣的是，在初始KC中，IGF1可增加miR-99a的表達。此外，發(fā)現miR-99a主要在表皮上部表達，IGF1R則主要在表皮的基底層表達，這可能是與miR-99a和IGF1R之間以正/負的方式相互作用有關。

1.8 miR-197和IL-22RA1/IL-17RA 與正常皮膚相比，在銀屑病皮損中miR-197表達下調[2-3]。目前發(fā)現miR-197可減少表皮細胞的增殖和遷移，并促進KC分化。IL-22受體的亞單位IL-22RA1是KC中miR-197的有效靶點。IL-22RA1亞單位在銀屑病中過度表達。miR-197抑制IL-22RA1的表達可以部分解釋銀屑病皮損的過度增殖和角化不全的特征。此外研究還發(fā)現IL-22通過STAT3通路與KC中的受體結合，激活miR-197[23]。KC中miR-197的另一個有效靶點是IL-17受體的亞單位IL-17RA[24]。IL-17A，IL-17RA配體，是皮膚炎性反應中表達上調最多的細胞因子之一。其主要由Th17和γδ-T細胞[25]分泌。IL-17A在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[26]。IL-17通過IκB激酶和應激活化蛋白激酶的連接分子（CIKS）信號通路，促進體內KC的增殖并減少其分化。研究表明，miR-197抑制KC中IL-17RA，降低了CCL20的表達，而CCL20是T淋巴細胞和樹突細胞的化學誘導劑[24，27]。IL-17A通過與miR-197啟動子結合來增強miR-197表達[25]。因此，在KC中IL-22、IL-17的級聯(lián)反應與miR-197之間存在正/負反饋回路調節(jié)模式。

2 銀屑病發(fā)病相關的其他miRNA的研究進展

既往的研究中已經報道了多種miRNA在銀屑病發(fā)病中有不同的作用，在近幾年的研究中，也發(fā)現了一些新的miRNA參與了銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程，見表1。

表1 銀屑病中異常表達的miRNA及其靶基因和生物功能

3 結語

盡管miRNA研究是皮膚病學的一個新領域，但是有越來越多的證據表明其在銀屑病的發(fā)病機制中起重要作用。不同的miRNA通過特定的細胞信號傳導通路影響細胞因子的表達，參與銀屑病發(fā)病的不同環(huán)節(jié)并發(fā)揮調控作用。在銀屑病中多個差異表達的miRNA可能形成一個“表達調控網絡”共同促進銀屑病的發(fā)生發(fā)展。這些異常表達的miRNA可能是銀屑病潛在的疾病標志物以及治療的新靶點?？傊?，銀屑病領域相關miRNA調控的機制精細復雜，研究以miRNA為靶點的藥物而阻斷疾病的發(fā)生發(fā)展有著重要的意義，值得醫(yī)者們進一步深入研究。