上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

偏側(cè)面肌痙攣是一種外周性肌張力障礙疾病，臨床上以一側(cè)面神經(jīng)所支配肌群的漸進(jìn)性、無(wú)規(guī)律、不自主、陣發(fā)性的強(qiáng)直或陣攣樣收縮為特征。目前認(rèn)為，面神經(jīng)的出腦干區(qū)（root exit zone，REZ）存在壓迫因素是導(dǎo)致偏側(cè)面肌痙攣的主要因素，其伴行動(dòng)脈袢長(zhǎng)期受到壓迫而造成面神經(jīng)脫髓鞘病變，從而造成神經(jīng)元間短路，引起面部肌肉痙攣發(fā)作[1]。不同時(shí)期和不同地域的研究表明，偏側(cè)面肌痙攣患病率約為10/100 000[2-4]。該病在一定程度上有損患者形象，從而加重患者的心理負(fù)擔(dān)，影響其日常工作和生活。

A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTX-A）注射作為偏側(cè)面肌痙攣的首選藥物治療手段，其長(zhǎng)期使用的安全性和有效性已得到證實(shí)。本研究對(duì)單中心245例接受BTX-A注射治療的偏側(cè)面肌痙攣患者進(jìn)行回顧性研究，分析人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特征，以及與Cohen痙攣強(qiáng)度分級(jí)和BTX-A注射療效的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年10月—2019年8月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肉毒素治療專(zhuān)病門(mén)診就診的245例符合偏側(cè)面肌痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]的患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性研究。245例患者均在出現(xiàn)面肌痙攣癥狀后完善頭部計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查以及頭面神經(jīng)MRI和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以排除繼發(fā)性面肌痙攣。在接受BTX-A注射治療前，245例偏側(cè)面肌痙攣患者均使用過(guò)針灸、理療或藥物口服治療，但療效不佳或者無(wú)效。入組前，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 BTX-A注射治療

將注射用BTX-A（蘭州生物制品研究所生產(chǎn)，劑量規(guī)格為100 U/支）用注射用水2 mL稀釋成50 U/mL，起始注射量為5 U/0.1 mL。通常選擇的注射肌肉為額肌、眼輪匝肌、顴大小肌、提上唇肌、口輪匝肌和頦肌。按照常規(guī)，在面肌痙攣側(cè)選擇平均17個(gè)注射位點(diǎn)[7]以及對(duì)側(cè)6～8個(gè)注射位點(diǎn)（注射較低劑量），以盡可能確保雙側(cè)面部的對(duì)稱(chēng)性。對(duì)伴有同側(cè)耳鳴的患者，在莖乳孔深部增加1個(gè)注射位點(diǎn)；對(duì)伴有頸部淺表肌肉抽動(dòng)的患者，在頸闊肌增加3～5個(gè)注射位點(diǎn)。根據(jù)痙攣強(qiáng)度，確定具體的注射位點(diǎn)及其數(shù)量以及注射劑量。完整記錄BTX-A注射治療信息，包括每一次BTX-A注射的日期、劑量、具體位點(diǎn)、起效時(shí)間（天數(shù)）以及療效持續(xù)時(shí)間。在BTX-A注射治療后第1周、第4周和第12周時(shí)，至肉毒素治療專(zhuān)病門(mén)診進(jìn)行隨訪。對(duì)首次BTX-A注射治療效果欠佳的患者，第1周隨訪時(shí)可酌情補(bǔ)充注射10～20 U。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

BTX-A注射治療前以及治療后4周時(shí)，采用Cohen標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行痙攣強(qiáng)度分級(jí)：無(wú)痙攣或痙攣消失為0級(jí)；外界刺激至瞬目增多或面肌輕度顫動(dòng)為1級(jí)；無(wú)外界刺激，眼瞼和面部肌肉輕微顫動(dòng)，無(wú)功能障礙為2級(jí)；中度程度痙攣，有輕微功能障礙為3級(jí)；嚴(yán)重痙攣或功能障礙，甚至影響生活和工作為4級(jí)。臨床上以1～2級(jí)為輕度痙攣，3～4級(jí)為中至重度痙攣。

觀察患者接受BTX-A注射治療后的起效時(shí)間、痙攣強(qiáng)度改善情況以及療效持續(xù)時(shí)間。BTX-A注射治療后4周時(shí)，根據(jù)Shorr眼瞼及面肌痙攣強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（痙攣強(qiáng)度分級(jí)由2～4級(jí)降至0級(jí)）、明顯緩解（痙攣強(qiáng)度分級(jí)由3～4級(jí)降至1～2級(jí)）、部分緩解（痙攣強(qiáng)度分級(jí)由4級(jí)降至3級(jí)）和無(wú)效（痙攣強(qiáng)度分級(jí)無(wú)變化）。治療有效率＝（完全緩解＋明顯緩解）/總病例數(shù)×100%。同時(shí)，采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analog scale，VAS）評(píng)價(jià)BTX-A注射治療后4周時(shí)，患者對(duì)于治療的滿(mǎn)意度（0%為完全不滿(mǎn)意，100%為完全滿(mǎn)意）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用單因素方差分析和Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及臨床特征

245例偏側(cè)面肌痙攣患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)以及臨床特征見(jiàn)表1。245例偏側(cè)面肌痙攣患者的平均年齡為52.1±9.1歲；其中女性為159例（64.9%），就診時(shí)年齡為29～78歲（平均年齡為54.2±10.3歲），男性為86例（35.1%），就診時(shí)年齡為26～72歲（平均年齡為48.3±8.6歲）；137例（55.9%）為左側(cè)面肌痙攣，其中女性患者97例[占女性患者的61.8%（97/159）]，男性患者40例[占男性患者的46.5%（40/86）]。

245例偏側(cè)面肌痙攣患者的平均病程為3.8±4.4年，其中女性患者首次就診時(shí)的平均病程為4.1±6.5年，男性患者首次就診時(shí)的平均病程為2.1±4.3年。根據(jù)Cohen痙攣強(qiáng)度分級(jí)，輕度痙攣患者51例（20.8%），平均病程為2.3±3.5年，其中女性30例、男性21例；中至重度痙攣患者194例（79.2%），平均病程為4.2±5.3年，其中女性129例、男性65例。在男性或女性患者中，中至重度痙攣患者占比均超過(guò)75%[男性占75.6%（65/86），女性占81.1%（129/159）]。與輕度痙攣患者相比，中至重度痙攣患者的年齡較大（P＝0.021），病程較長(zhǎng)（P＝0.012）。

偏側(cè)面肌痙攣伴同側(cè)耳鳴患者48例（19.6%），其中46例（95.8%）為中至重度偏側(cè)面肌痙攣。在51例輕度偏側(cè)面肌痙攣患者中，合并高血壓者占25.5%（13例）；在194例中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者中，合并高血壓者占29.9%（58例）。

2.2 療效評(píng)價(jià)結(jié)果

245例偏側(cè)面肌痙攣患者接受BTX-A注射治療后的平均起效時(shí)間為5.3±4.2 d，平均療效持續(xù)時(shí)間為139.4±35.7 d（表1）。輕度偏側(cè)面肌痙攣患者的BTX-A平均注射劑量為35.5±5.2 U，平均療效持續(xù)時(shí)間為145.5±36.1 d；中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者的BTX-A平均注射劑量為40.2±5.8 U，平均療效持續(xù)時(shí)間為137.8±34.5 d（表1）。與輕度痙攣患者相比，中至重度痙攣患者的BTX-A注射劑量較高（P＝0.045），療效維持時(shí)間較短（P＝0.038）。

治療后4周時(shí)隨訪，68例完全緩解，168例明顯緩解，9例部分緩解，有效率為96.3%（表2）。所有患者的VAS治療滿(mǎn)意度平均為75%，并且與偏側(cè)面肌痙攣強(qiáng)度呈正相關(guān)（P＝0.026）。

表1 245例偏側(cè)面肌痙攣患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

表2 245例偏側(cè)面肌痙攣患者接受BTX-A注射治療后4周時(shí)的療效觀察

3 討論

臨床上對(duì)于面肌痙攣的病因尚不完全明確。目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是，面神經(jīng)REZ存在壓迫因素是引起偏側(cè)面肌痙攣的主要原因，其中以小腦前下動(dòng)脈和小腦后下動(dòng)脈受壓為主，這是由于小腦后下動(dòng)脈和小腦前下動(dòng)脈相較于面神經(jīng)附近的其他血管，其走行和變異較大，因此容易形成血管襻或異位壓迫面神經(jīng)。此外，迷路上動(dòng)脈及其他變異的大動(dòng)脈如椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈也可能對(duì)面神經(jīng)形成壓迫，從而導(dǎo)致偏側(cè)面肌痙攣[9-10]。面神經(jīng)壓迫會(huì)引起神經(jīng)脫髓鞘改變，同時(shí)可能導(dǎo)致面神經(jīng)核內(nèi)出現(xiàn)異常興奮點(diǎn)。發(fā)病初期，往往表現(xiàn)為眼輪匝肌周?chē)ㄒ韵卵鄄€更為多見(jiàn)）不自主的間歇性抽搐，隨著病程的延長(zhǎng)，痙攣頻率明顯增加，并且逐漸累及同側(cè)面肌和口角，病變側(cè)眼裂慢慢變小，上述癥狀在疲勞、緊張、興奮、視覺(jué)刺激以及與人交談時(shí)尤為明顯。久而久之，患者會(huì)產(chǎn)生焦慮情緒，不愿積極參與社交活動(dòng)，從而影響其工作和生活質(zhì)量。肉毒毒素注射安全而有效，能夠緩解面部痙攣的不適感，使患者恢復(fù)自信，緩解焦慮，從而能夠更好地回歸工作，顯示出良好的社會(huì)效益[1,11]。

國(guó)際上對(duì)于高血壓因素是否與偏側(cè)面肌痙攣以及面神經(jīng)血管壓迫有關(guān)，一直存有爭(zhēng)議[10,12-13]。近年來(lái)陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓更易引發(fā)血管硬化和走行變異，從而增加面神經(jīng)受壓的概率[14-16]。本研究中，所有偏側(cè)面肌痙攣患者中合并高血壓者占29.0%，超過(guò)中國(guó)“十二五”高血壓抽樣調(diào)查結(jié)果（23.2%）[17]。當(dāng)然，考慮到偏側(cè)面肌痙攣患者大多為中老年人，本研究的結(jié)果似乎不能說(shuō)明高血壓與面肌痙攣之間的相關(guān)性，但是發(fā)現(xiàn)輕度偏側(cè)面肌痙攣患者的高血壓患病率顯著低于中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者（P＝0.067），有待進(jìn)一步研究。

面肌痙攣好發(fā)于中老年患者。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，大部分面肌痙攣患者的發(fā)病年齡為50～60歲，且女性患者略多于男性[18-22]。本研究結(jié)果也顯示女性患者多于男性，但是發(fā)病年齡呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，在男性患者中尤為明顯；所有患者首次就診時(shí)的平均病程為3.8±4.4年，其中女性患者首次就診時(shí)的平均病程為4.1±6.5年，明顯長(zhǎng)于男性患者首次就診時(shí)的病程（2.1±4.3年），這可能與男性患者發(fā)病時(shí)的年齡偏小，且他們大多數(shù)仍在工作崗位上，客觀上更關(guān)注自身的外觀形象有關(guān)，并且男性患者在主觀上會(huì)對(duì)面肌痙攣帶來(lái)的不適更感強(qiáng)烈。本研究還發(fā)現(xiàn)，男性偏側(cè)面肌痙攣患者的焦慮情緒較女性更為明顯（研究數(shù)據(jù)將另行發(fā)表）。上述因素均可能促使男性患者更早就醫(yī)。

已有許多研究報(bào)道，在偏側(cè)面肌痙攣患者中，左側(cè)面神經(jīng)更易受到累及[18-19,23]。本研究中，55.9%（137例）的患者為左側(cè)受累。推測(cè)原因，可能與左側(cè)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)出現(xiàn)先天變異的頻率更高有關(guān)，其導(dǎo)致的左側(cè)血管不規(guī)則和異常擴(kuò)張也更常見(jiàn)，從而導(dǎo)致面神經(jīng)出顱區(qū)更易受壓，引起偏側(cè)面肌痙攣的臨床癥狀[20,23]。本研究中，左側(cè)面肌痙攣更易發(fā)生于女性患者（61.8%），在男性患者中（46.5%）則未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，這也可能與本研究中男性患者占比相對(duì)較小有關(guān)。JANNETTA等[24]曾經(jīng)報(bào)道過(guò)高血壓與左側(cè)偏側(cè)面肌痙攣的關(guān)系，在給53例伴有高血壓的顱神經(jīng)功能障礙患者行部分顱骨切除術(shù)或微血管減壓術(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中51例患者的左側(cè)延髓受到椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)壓迫或接觸緊密，但在血壓正?；颊咧形窗l(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。因此，有關(guān)高血壓與左側(cè)偏側(cè)面肌痙攣關(guān)系的理論，很可能基于同一種病理生理機(jī)制[9]。

近年來(lái)，已發(fā)表了有關(guān)偏側(cè)面肌痙攣家族遺傳的報(bào)道[25]。本研究中，發(fā)現(xiàn)有2個(gè)家族中各有2例以上的患者（父子以及母親與2個(gè)兒子），但是這2個(gè)家族都有明確的高血壓史，并且發(fā)病年齡也較大，因此需要考慮繼發(fā)于高血壓的可靠，同時(shí)也應(yīng)排除基因易感性的可能。

臨床上，基于對(duì)手術(shù)及其并發(fā)癥的顧慮，大多數(shù)特發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣患者傾向于選擇非手術(shù)治療，但是常規(guī)的藥物治療、針灸和理療等對(duì)于偏側(cè)面肌痙攣的癥狀控制或療效緩解均收效甚微，且隨著藥物劑量的增加，通常會(huì)引起胃腸反應(yīng)或頭暈和皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)，因此絕大多數(shù)患者會(huì)因療效不佳或不良反應(yīng)等因素而放棄治療。BTX-A注射是治療偏側(cè)面肌痙攣的有效手段。本研究中，BTX-A注射治療的有效率為96.3%，極為接近國(guó)內(nèi)外多中心研究報(bào)道的95%以上的有效率[22,26]。此外，本研究中的中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者占79.2%，遠(yuǎn)超過(guò)其他文獻(xiàn)報(bào)道的比例[20,23,27]，這可能是因?yàn)楸局行氖且凰?jí)甲等教學(xué)醫(yī)院，因此患者就診時(shí)的病情相對(duì)較重或較為復(fù)雜，此外也要考慮到病情較輕的患者可能在運(yùn)動(dòng)障礙門(mén)診或其他普通門(mén)診接受診治而未被轉(zhuǎn)診至肉毒素治療專(zhuān)病門(mén)診。由于本研究中的中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者所占比例較高，因此治療時(shí)多采用BTX-A雙側(cè)同時(shí)注射，以病變側(cè)為主，健側(cè)適當(dāng)追加數(shù)個(gè)注射位點(diǎn)以避免不良反應(yīng)，因而可能造成BTX-A注射劑量超過(guò)其他研究報(bào)道的平均注射劑量[20]，但BTX-A雙側(cè)同時(shí)注射的有效率高達(dá)96.3%，VAS治療滿(mǎn)意度達(dá)75%。

綜上所述，本中心對(duì)245例偏側(cè)面肌痙攣患者的臨床特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)女性患病率顯著高于男性，并且左側(cè)患病比例也高于男性；中至重度偏側(cè)面肌痙攣患者占比較高，并且與同側(cè)耳鳴癥狀相關(guān)；所有患者均對(duì)BTX-A注射治療反應(yīng)良好，且不良反應(yīng)輕微，能夠顯著提升患者的工作和生活質(zhì)量。此外，目前對(duì)于高血壓與微血管壓迫和偏側(cè)面肌痙攣之間的關(guān)系尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。