李晉瑩，李舸

暨南大學附屬順德醫(yī)院內分泌代謝科，廣東 佛山 528305

糖尿病是臨床治療中常見的代謝性疾病，以高血糖為主要特征，其發(fā)病率逐年增加且日趨年輕化[1]。有數(shù)據顯示，全球范圍內的糖尿病患者大約4.18億，其中我國有1.1億，已成為糖尿病患者最多的國家[2]。治療糖尿病的方法有多種，如口服降糖藥、胰島素或胰島素類似藥等。二甲雙胍是全球范圍內公認的一線降糖藥物，但隨著疾病的進展，僅僅采用二甲雙胍治療糖尿病難以達到控制血糖的目標，且容易出現(xiàn)低血糖等不良事件，威脅患者生命安全，因此需要與二線藥物聯(lián)合運用[3]。達格列凈主要通過非胰島素發(fā)揮作用，從而減少腎臟重吸，進而降低血糖[4]。格列美脲為第3代抗糖尿病藥物，通過與胰腺β-細胞表面的磺酰脲受體結合，發(fā)揮控糖的作用[5]。目前，臨床關于達格列凈或格列美脲用于口服二甲雙胍降低藥物治療效果不佳的2型糖尿病相關研究較少。鑒于此，筆者以格列美脲為對照，探討達格列凈對二甲雙胍治療效果不佳的2型糖尿病患者治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年6月期間暨南大學附屬順德醫(yī)院收治的90例經二甲雙胍單藥治療療效不佳的2型糖尿病患者作為研究對象。納入標準：①患者經二甲雙胍治療＞8周，且劑量1 500～2 000 mg/d；②7%≤糖化血紅蛋白(HbAlc)≤9%；③未曾服用任何調脂藥物；④符合2型糖尿病的診斷標準[6]；⑤病情穩(wěn)定時間＞1個月。排除標準：①Ⅰ型糖尿病或其他特殊類型糖尿??；②合并肝、腎、心功能嚴重障礙者；③合并急性感染或其他惡性腫瘤疾病者；④有嚴重糖尿病并發(fā)癥或對本次研究藥物有過敏史者；⑤有低血糖或6個月內發(fā)生重大低血糖事件者；⑥近期有服用減肥藥物者。采用隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組45例。對照組中男性24例，女性21例；年齡20～75歲，平均(54.12±3.37)歲；病程2～10年，平均(5.78±1.32)年；體質量指數(shù)(BMI)20～30 kg/m2，平均(24.62±2.78)kg/m2。觀察組中男性23例，女性22例；年齡20～75歲，平均(54.62±3.35)歲；病程2～10年，平均 (5.69±1.37)歲；BMI 20～30 kg/m2，平 均 (24.89±2.65)kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準同意，經患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受運動、飲食宣教，培養(yǎng)患者自我血糖、血壓監(jiān)測能力及不良事件、低血糖鑒別能力，并做記錄。

1.2.1 對照組 該組患者在二甲雙胍治療的基礎上采用格列美脲治療。選取2～6 mg格列美脲(生產廠家：廣西百琪藥業(yè)有限公司；規(guī)格：2 mg/片；國藥準字：H20030283)給予治療，若患者的空腹血糖＜9.0 mmol/L則起始劑量為1 mg，若空腹血糖＞9.0 mmol/L每日起始劑量2 mg，每7 d對劑量進行調整，若空腹血糖＞7.0 mmol/L則增加1～2 mg格列美脲，若出現(xiàn)低血糖則減少1～2 mg，用藥劑量于3周內調整穩(wěn)定。治療時間為24周。

1.2.2 觀察組 該組患者在二甲雙胍治療的基礎上采用達格列凈治療。選取10 mg達格列凈(生產廠家：阿斯利康制藥有限公司；規(guī)格：10 mg/片；國藥準字：J20170040)口服，于每日早餐前口服。治療期間兩組患者均維持原降糖方案，且不增加降糖藥物劑量，若患者血糖低于4.4 mmol/L時，則減少二甲雙胍或者磺脲類藥物劑量。治療時間為24周。

1.3 觀察指標 (1)治療前后的血糖[糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FBG)、餐后 2 h 血糖(2 hPG)]變化；(2)治療前后的血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]及平均血糖波動(MAGE)、C反應蛋白(CRP)、體質量指數(shù)(BMI)變化；(3)統(tǒng)計不良事件發(fā)生情況，如便秘、嘔吐、低血糖、厭食。

1.4 檢測方法 采集患者用藥前、用藥結束時的空腹靜脈血4 mL靜置30 min，以3 000 r/min的速度離心處理10 min，保存于低溫(-45℃)中等待檢測。采用全自動生化分析儀器測定患者血脂、FRG、2 hPG；HbAlc采用高壓液相親和層析法檢測；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定CRP變化；采用美敦力動態(tài)血糖監(jiān)測儀(CGMS)測定血糖水平，并對其MAGE水平進行觀察記錄。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血糖比較 治療前，兩組患者的HbAlc、FBG、2 hPG比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血糖HbAlc、FBG、2 hPG明顯降低，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血糖比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血糖比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)HbAlc(%) FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)觀察組對照組t值P值45 45治療前7.89±1.02 7.92±1.12 0.132 0.894治療后6.82±0.89a 6.60±0.62a 1.360 0.172治療前8.89±1.24 8.80±1.32 0.336 0.737治療后7.52±1.27 7.38±1.22 0.533 0.595治療前13.20±2.15 13.65±2.09 1.006 0.317治療后8.11±1.25a 8.60±2.12a 1.335 0.185

2.2 兩組患者治療前后的血脂及BMI指數(shù)比較 治療前，兩組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C以及BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；與治療前比較，兩組患者的血脂TC、TG、LDL-C及BMI均下降，且觀察組明顯低于對照組，而HDL-C升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血脂及BMI指數(shù)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血脂及BMI指數(shù)比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) BMI(kg/m2)觀察組對照組t值P值45 45治療前5.78±1.02 5.80±1.10 0.089 0.929治療后2.88±0.42a 3.98±0.51a 6.496＜0.05治療前2.89±0.27 2.85±0.30 0.664 0.508治療后1.45±0.15a 1.98±0.37a 8.905＜0.05治療前0.78±0.21 0.74±0.20 0.925 0.357治療后0.98±0.27a 0.85±0.23a 4.539＜0.05治療前3.78±0.45 3.80±0.52 0.195 0.845治療后2.12±0.32a 2.89±0.41a 9.931＜0.05治療前24.89±2.65 24.62±2.78a 0.472 0.638治療后20.11±1.74 22.03±2.09 4.736＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血糖波動幅度和氧化應激水平比較 治療前，兩組患者MAGE、CRP表達水平比較(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MAGE、CRP表達水平均低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血糖波動幅度和氧化應激水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血糖波動幅度和氧化應激水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù)MAGE(mmol/L) CRP(mmol/L)觀察組對照組t值P值45 45治療前3.88±0.42 3.82±0.35 0.736 0.464治療后2.12±0.31a 2.68±0.32a 8.431＜0.05治療前4.79±0.84 4.72±0.46 0.490 0.625治療后3.02±0.31a 3.59±0.39a 7.675＜0.05

2.4 兩組患者的不良事件比較 治療期間，兩組患者均出現(xiàn)便秘、嘔吐、低血糖、厭食等不良事件，但觀察組患者的總發(fā)生率為8.89%，明顯低于對照組的24.44%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.920，P=0.047＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良事件比較(例)

3 討論

2型糖尿病又被稱為“發(fā)病型糖尿病”，占糖尿病患者的90.00%以上，其癥狀與1型糖尿病相似，且存在明顯家族史[7]。流行病學顯示：肥胖、體質活動不足、高熱量飲食、高血壓、血脂異常均會導致2型糖尿病的患病率增加[8]。二甲雙胍作為臨床治療2型糖尿病的常用降糖藥物，對于減少肝糖原輸出、胰島素抵抗效果顯著。然而，隨著疾病的不斷發(fā)展，單一采用二甲雙胍治療2型糖尿病難以達到理想的控糖效果[9]。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑是近年來逐漸發(fā)展起來的口服降糖藥物，通過促進葡萄糖從尿液中排泄以達到降低血糖的目的[10]。有研究表明，SGLT2能夠有效降低血壓、減少體質量及心血管事件發(fā)生，安全性良好[11]。達格列凈為SGLT2抑制劑，對SGLT2的選擇特異性較高，可通過抑制腎臟近曲小管的葡萄糖重吸收，從而達到降低血糖的作用[12]。格列美脲為最早投入治療2型糖尿病的降糖藥物，現(xiàn)已發(fā)展至第3代，能夠快速與受體相結合，刺激胰島素細胞分泌胰島素，發(fā)揮控制血糖作用[13]。本研究將達格列凈、格列美脲用于治療二甲雙胍治療效果不佳的2型糖尿病，對比其控糖效果。結果顯示：兩組患者在治療后的血糖水平均呈下降趨勢，提示兩種藥物均可有效降低二甲雙胍單藥療效不佳的2型糖尿病患者血糖。隨著研究的深入，進一步發(fā)現(xiàn)，行達格列凈治療的患者在治療后的血糖水平明顯低于行格列美脲的患者，分析原因，可能與達格列凈的降糖機制并不涉及胰腺，降糖作用無需依賴胰島素有關。

本研究就兩組患者在治療前后的血脂水平及BMI指數(shù)進行觀察，發(fā)現(xiàn)，行達格列凈治療的患者在治療后的TC、TG、LDL-C以及BMI水平均明顯低于格列美脲治療的患者，且HDL-C明顯高于格列美脲治療的患者。分析原因，達格列凈可早期通過滲透性利尿、經腎臟丟失體液減輕體重，持續(xù)用藥使體內糖代謝轉換為脂代謝的過程增加，促進內臟和皮下脂肪分解[14]，有助于改善血脂水平，改善胰島素抵抗，減輕體重，對于改善心血管和腎臟功能都極為有利。

有研究表明，2型糖尿病的發(fā)生不僅與血糖水平有關，還與血糖波動密切相關[15]。因此臨床醫(yī)師在選擇治療方案時不僅需要考慮控制血糖水平的效果，還需要考慮對血糖波動的調節(jié)作用。達格列凈具有血糖依賴性胰島α、β細胞調節(jié)作用，對維持血糖波動發(fā)揮明顯作用。本研究表明，達格列凈治療患者血糖波動幅度低于格列美脲治療患者，表明達格列凈維持血糖波動效果優(yōu)于格列美脲。

2型糖尿病的發(fā)病機制復雜且多樣，氧化應激、炎癥反應等均可促進其病情的發(fā)生、發(fā)展，血糖波動直接影響氧化應激、炎癥反應，可誘導持續(xù)高血糖發(fā)生，加重病情[16]。CRP作為公認的炎癥反應標志物，其靈敏性、特異性均較高，與水平升高與2型糖尿病患者的發(fā)生、發(fā)展關系密切[17]。本研究表明，達格列凈治療后患者的CRP表達水平降低，且明顯低于格列美脲治療患者?？梢娺_格列凈可有效緩解機體氧化應激反應，抑制炎癥反應，這可能與達格列凈可有效減少血糖波動有關。

磺脲類藥物治療過程中常見問題為低血糖、體質量增加，是導致血糖難以達標的重要因素之一。本研究對比分析了兩種治療方案治療不良事件發(fā)生情況，結果表明：達格列凈治療后不良事件發(fā)生率(8.89%)明顯低于格列美脲治療不良事件發(fā)生率(24.44%)，表明達格列凈能夠有效減少低血糖等不良反應發(fā)生，有效控制體質量，這一結果與達格列凈的降糖機制不依賴控制胰島素分泌，可有效改善胰島素抵抗有關。但本研究仍舊存在一定局限性：所選取的樣本量小，且隨訪時間短，臨床應該擴大樣本進行多中心試驗。

綜上所述，二甲雙胍單藥療效不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合達格列凈治療效果更佳，可有效降低患者血糖波動，抑制氧化應激和炎癥反應，調節(jié)血脂水平，且不良事件發(fā)生率較低，值得臨床推廣使用。