何宏亮

【摘 ?要】受原料藥合成工藝操作復(fù)雜性的影響，在其技術(shù)轉(zhuǎn)移中往往會(huì)出現(xiàn)和前期研究截然不同或者有所出入的結(jié)果，影響藥物效力。比如生產(chǎn)中產(chǎn)生的現(xiàn)象不一致、產(chǎn)品晶型與熔點(diǎn)不一致，或者中間產(chǎn)品質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)不符合等情況。對(duì)此，這就必須對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程中的關(guān)鍵因素進(jìn)行重點(diǎn)分析，通過(guò)對(duì)設(shè)備與工藝的細(xì)化研究，控制好相關(guān)因素給技術(shù)轉(zhuǎn)移效果帶來(lái)的影響，盡可能減少成本投入和資源浪費(fèi)，保證工藝效果。

【關(guān)鍵詞】原料藥;合成工藝;技術(shù)轉(zhuǎn)移;因素

引言：

在整個(gè)制藥領(lǐng)域，通過(guò)一樣的原理使實(shí)驗(yàn)室當(dāng)中的研究成果轉(zhuǎn)為商業(yè)化生產(chǎn)的過(guò)程就是技術(shù)轉(zhuǎn)移。然而在其開(kāi)展過(guò)程中經(jīng)常遇到的問(wèn)題。就在于商業(yè)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品無(wú)法滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)室研究要求，整體質(zhì)量缺乏基本的持續(xù)性和穩(wěn)定性，不僅會(huì)增加成本投入，還會(huì)推遲上市時(shí)間。由于整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程需要多個(gè)部門(mén)和機(jī)構(gòu)之間的充分整合與溝通，投入較大，因此必須對(duì)其中的關(guān)鍵因素進(jìn)行總結(jié)分析，以實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程中資源浪費(fèi)現(xiàn)象的有效控制，減少成本投入，迅速完成藥品的工業(yè)化生產(chǎn)。

一、技術(shù)轉(zhuǎn)移概述

技術(shù)轉(zhuǎn)移就是某一指定產(chǎn)品、工藝或者方法從轉(zhuǎn)出方往接收方轉(zhuǎn)移的過(guò)程。其中轉(zhuǎn)出方主要是轉(zhuǎn)出單位由多部門(mén)人員組建起來(lái)的團(tuán)隊(duì);轉(zhuǎn)入方則是接收方多部門(mén)人員組建起來(lái)的團(tuán)隊(duì)[1]。技術(shù)轉(zhuǎn)移資料包則是與轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、工藝和方法的相關(guān)的所有資料。

從本質(zhì)來(lái)看，技術(shù)轉(zhuǎn)移主要就是進(jìn)行工藝驗(yàn)證，把生產(chǎn)過(guò)程中的原料、輔料、設(shè)備、設(shè)施、人員、工藝、控制程序等組合在一起，通過(guò)工業(yè)化手段實(shí)施重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)，使產(chǎn)品生產(chǎn)與貯存都能夠得到保障，保證產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)于原料藥合成工藝來(lái)說(shuō)，因?yàn)樗⒎鞘峭ㄟ^(guò)幾個(gè)簡(jiǎn)單參數(shù)的有效組合就可以保證產(chǎn)品質(zhì)量，所以在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，往往會(huì)產(chǎn)生和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果有出入的情況。

二、技術(shù)轉(zhuǎn)移流程分析

（一）是實(shí)施評(píng)審。即在中試結(jié)束通過(guò)藥用原輔料研究評(píng)估后，由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并提交資料包。收到資料包后，原料藥生產(chǎn)方直接指定整個(gè)項(xiàng)目的對(duì)接人，依照資料包的具體內(nèi)容，對(duì)整個(gè)對(duì)接上組織實(shí)施評(píng)審，并把最終結(jié)果反饋給項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)后，原料藥生產(chǎn)部對(duì)接人直接啟動(dòng)變更，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人開(kāi)展進(jìn)行項(xiàng)目準(zhǔn)備，如分析要使用的設(shè)備、配件、物料等。

（二）是確定技術(shù)轉(zhuǎn)移方案。一旦生產(chǎn)質(zhì)量中心同意技術(shù)轉(zhuǎn)移，則由確定的對(duì)接人組織制定項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃，其他部門(mén)給予支持。其中必須重點(diǎn)落實(shí)差距分析報(bào)告，將人員、工藝、設(shè)施、批量、標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行分析評(píng)估，同時(shí)還需對(duì)產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施評(píng)估。

（三）是項(xiàng)目實(shí)施。主要分為試生產(chǎn)與工藝驗(yàn)證過(guò)兩個(gè)階段。通常批量、產(chǎn)地、關(guān)鍵設(shè)備、工藝等產(chǎn)生變化時(shí)則需開(kāi)展試生產(chǎn)，如果失敗則必須分析原因所在，倘若是工藝原因還需重新打回研究所進(jìn)行中試，并將整個(gè)試生產(chǎn)流程關(guān)閉;倘若是管理原理，則在進(jìn)行整頓之后繼續(xù)進(jìn)行試生產(chǎn)[2]。對(duì)于這兩個(gè)階段的選擇，主要是以差距分析報(bào)告為主要標(biāo)準(zhǔn)。

（四）是項(xiàng)目完結(jié)。即轉(zhuǎn)出方依照文件目標(biāo)全面梳理技術(shù)資料，并將其轉(zhuǎn)移到接收方質(zhì)量保證部門(mén)實(shí)施審核，審核之后的資料包再由接收方質(zhì)保部依照具體質(zhì)量要求實(shí)施歸檔。當(dāng)所有項(xiàng)目完成后，接收方還需起草轉(zhuǎn)移報(bào)告，對(duì)整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程實(shí)施全面總結(jié)。

（五）是項(xiàng)目變更。如果項(xiàng)目出現(xiàn)變更，則需要依照藥物研究院的針對(duì)性制度進(jìn)行落實(shí)，同時(shí)如果工藝出現(xiàn)變化需要重新轉(zhuǎn)移的，還需要根據(jù)首次轉(zhuǎn)移流程及標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展。

（六）是針對(duì)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，必須在批件獲得之后通過(guò)有效評(píng)估實(shí)施有效處理。

（七）是對(duì)于整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程中產(chǎn)生的所有文件，都必須進(jìn)行歸檔和整理，同時(shí)進(jìn)行臺(tái)賬登記。

三、關(guān)鍵因素分析

（一）工藝的穩(wěn)定性因素

對(duì)于工藝設(shè)計(jì)空間來(lái)說(shuō)必須保證基本的合理性，整體工藝線路要安全，盡可能短，同時(shí)具體參數(shù)范圍完全經(jīng)過(guò)驗(yàn)證考察，原料供應(yīng)穩(wěn)定、充沛、成本合理。對(duì)于原料藥合成過(guò)程來(lái)說(shuō)，其中的反應(yīng)溫度越高，整體速率就會(huì)越快，但副反應(yīng)則可能會(huì)增加，導(dǎo)致雜質(zhì)增多。另外在生產(chǎn)過(guò)程中，蒸餾時(shí)間延長(zhǎng)還可能會(huì)引起產(chǎn)物分解，導(dǎo)致出現(xiàn)多次副反應(yīng);同時(shí)反應(yīng)溫度的延遲特點(diǎn)。還可能會(huì)引發(fā)某些難以預(yù)見(jiàn)性的結(jié)果。

技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，各單元反應(yīng)雜質(zhì)的去向、來(lái)源和反應(yīng)機(jī)理應(yīng)該完全明確，并做好細(xì)節(jié)和現(xiàn)象方面的記錄，且完全收集了充分的研究性數(shù)據(jù);溫度、時(shí)間等相關(guān)反應(yīng)要素的邊緣實(shí)驗(yàn)等完全做好。在后處理與精制過(guò)程中，對(duì)于萃取、過(guò)濾、結(jié)晶等，在選用溶劑以及萃取劑時(shí)，必須基于“相似相溶”對(duì)雜質(zhì)和產(chǎn)物的溶解度進(jìn)行充分考慮[3]。溶劑選擇也必須對(duì)工藝的適用性加以考慮和權(quán)衡。由于要實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，所以必須對(duì)基本的。可靠性及經(jīng)濟(jì)性加以考慮，盡可能減少工序，保證操作的簡(jiǎn)易性。

對(duì)于各項(xiàng)物料的質(zhì)量、成本等。都必須進(jìn)行充分考慮，將影響工業(yè)化生產(chǎn)的各項(xiàng)問(wèn)題進(jìn)行及時(shí)解決。在前期研究當(dāng)中需要盡量使用工業(yè)級(jí)的原料，使工業(yè)因素在最開(kāi)始就能被考慮進(jìn)去。有機(jī)反應(yīng)通常都是可逆反應(yīng)，投料并非是完全依照反應(yīng)方程式系數(shù)開(kāi)展的，所以盡可能通過(guò)成本較低原料過(guò)量提升成本過(guò)高原料的轉(zhuǎn)化率。此外，配比存在差異性，最終生成的產(chǎn)物也會(huì)有所不同。

（二）設(shè)備的匹配性因素

對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備來(lái)說(shuō)，應(yīng)先初步確定，然后模擬生產(chǎn)車(chē)間的設(shè)備操作。其中相關(guān)設(shè)備參數(shù)及性能都必須達(dá)到既定的工藝要求，或者通過(guò)廉價(jià)的溶劑直接在設(shè)備上獲得基本的性能參數(shù)。

整個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，設(shè)備材質(zhì)、管路材料和工藝介質(zhì)三者之間的適應(yīng)程度確定，具體可以直接依照溶劑的工藝與特性以及各單元反應(yīng)確認(rèn)腐蝕試驗(yàn)及傳熱的具體要求;或者根據(jù)強(qiáng)酸堿性、物料特性等選擇相適應(yīng)的設(shè)備設(shè)施。當(dāng)前最常見(jiàn)的主要有不銹鋼、搪瓷等。具有耐腐蝕性的設(shè)備。

對(duì)于所有操作單元的基本輸送方式和工藝的適用性而言，具體可以依照工藝單元需要的熱傳導(dǎo)需求去確定加熱劑以及制冷劑的種類(lèi)和所用設(shè)備。比如可以通過(guò)內(nèi)置排管對(duì)傳熱面進(jìn)行調(diào)整，也可以直接將反應(yīng)條件作出改變，如改變反應(yīng)的具體溫度、時(shí)間和攪拌等。

在反應(yīng)系數(shù)當(dāng)中，依照生產(chǎn)設(shè)備和放大系數(shù)將容量以及各單元型號(hào)確定出來(lái)，并以物料的性質(zhì)和反應(yīng)特性確定攪拌器，尤其是要嚴(yán)格控制好型式和攪拌速度給整個(gè)反應(yīng)規(guī)律帶來(lái)的影響[4]。比如對(duì)于固-液非均相反應(yīng)來(lái)說(shuō)，必須完全依照其反應(yīng)要求選擇相應(yīng)的型式及攪拌速度，一旦選擇不當(dāng)，就可能會(huì)給產(chǎn)品產(chǎn)率以及純度帶來(lái)巨大影響，甚至有些原料還會(huì)在高溫狀態(tài)下降解，同時(shí)還可能會(huì)給攪拌時(shí)的分散效果帶來(lái)一定影響，導(dǎo)致與實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生一定差異。

整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，物質(zhì)傳遞、熱量傳遞和反應(yīng)速率的變化及累積都可能會(huì)產(chǎn)生細(xì)微差異，而這些差異疊加起來(lái)就會(huì)出現(xiàn)時(shí)空效應(yīng)。受空間變化的影響，傳遞速率也會(huì)因此產(chǎn)生變化，導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間和實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不一致。受到時(shí)間和空間的雙重影響，致使整個(gè)放大過(guò)程產(chǎn)生了各種問(wèn)題，必須進(jìn)行參數(shù)調(diào)整。

（三）人員因素

在整個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)室中最重要的就是驗(yàn)證人員，他們的業(yè)務(wù)內(nèi)容涉及設(shè)備、工藝、安全和其他研究，并對(duì)合成工藝本身具有極為全面和充分的科學(xué)性理解。此外，生產(chǎn)車(chē)間操作人員的熟練程度，以及對(duì)于技術(shù)的掌握情況也是影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

（四）安全因素

對(duì)于原料藥合成來(lái)說(shuō)，整個(gè)過(guò)程一般都會(huì)伴隨相應(yīng)的安全問(wèn)題，比如放熱充氣、投方式等都可能會(huì)引起火災(zāi)、爆炸以及泄露等危險(xiǎn)，必須加以控制。當(dāng)下針對(duì)其安全問(wèn)題，最主要的控制措施就是對(duì)所有參與人員實(shí)施嚴(yán)格培訓(xùn)，詳細(xì)講解產(chǎn)品的基本特性，并制定出操作規(guī)程和應(yīng)急預(yù)案。對(duì)于一些活性物質(zhì)必須在滅活之后進(jìn)行專(zhuān)門(mén)處理。整個(gè)操作過(guò)程中還需要落實(shí)充分的安全防護(hù)，一旦出現(xiàn)安全問(wèn)題，必須及時(shí)進(jìn)行匯報(bào)，根據(jù)提前制定好的應(yīng)急方案展開(kāi)處理。

對(duì)于整個(gè)過(guò)程中產(chǎn)生的廢氣、廢水和廢渣應(yīng)盡可能落實(shí)處理工作，比如實(shí)現(xiàn)對(duì)回收物料和溶劑的再利用，對(duì)原料及溶劑實(shí)現(xiàn)回收套用，在減少成本投入的基礎(chǔ)上，緩解其給環(huán)境帶來(lái)的不良影響。對(duì)于某些易燃易爆炸的危險(xiǎn)性物質(zhì)還需根據(jù)規(guī)范要求進(jìn)行處理。

四、結(jié)束語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，要保證原料藥合成技術(shù)轉(zhuǎn)移的順利性，在最開(kāi)始的研究操作中必須重點(diǎn)對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)的相關(guān)要素加以考慮，以確保后續(xù)生產(chǎn)驗(yàn)證能使其工藝完全體現(xiàn)出來(lái)，獲得與研究操作完全一致的產(chǎn)品。為實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，必須對(duì)技術(shù)轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵因素加以控制，特別是工藝參數(shù)、操作單元與設(shè)備之間的匹配度等等，以此在環(huán)保經(jīng)濟(jì)的基礎(chǔ)上安全、高效地生產(chǎn)數(shù)與實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)完全一致且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)：

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