毛正道 史彩雯 劉志光 施宇佳 張 倩

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 常州 213003）

支氣管哮喘是一種常見(jiàn)的具有異質(zhì)性的慢性氣道炎性疾病，其基本病理生理特征為氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，甚至部分患者存在小氣道功能障礙，小氣道功能障礙會(huì)嚴(yán)重影響到患者哮喘的控制，近年來(lái)哮喘患者的診治中經(jīng)常用到呼出氣一氧化氮（FeNO）及外周血炎性反應(yīng)指標(biāo)[1]，相關(guān)文獻(xiàn)[2]顯示FeNO與氣道炎性反應(yīng)顯著相關(guān)，F(xiàn)eNO增高提示氣道炎性反應(yīng)，不過(guò)FeNO的影響因素較多，且是否與小氣道炎性反應(yīng)相關(guān)仍不明確[3]。第1秒用力呼氣容積（FEV1）是評(píng)價(jià)哮喘的常用指標(biāo)，不過(guò)鮮有文獻(xiàn)用其評(píng)價(jià)小氣道功能，不過(guò)值得注意的是小氣道功能異常明顯增加了哮喘患者的氣流阻力。此外氣道阻力常用最大中期呼氣流量（MMEF）作為檢測(cè)指標(biāo)，本次試驗(yàn)旨在分析FeNO、MMEF等幾項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)對(duì)于診斷哮喘患者小氣道功能障礙的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2015年6月至2017年6月我院呼吸科門(mén)診的36例小氣道功能異常的哮喘患者，臨床常以最大呼氣中期流量（mid forced expiratory flow，F(xiàn)EF25～75）等肺功能指標(biāo)來(lái)評(píng)估哮喘患者的小氣道功能，一般最大呼氣流量-容積曲線（MEFV）Vmax50%、Vmax25%的實(shí)測(cè)值與預(yù)計(jì)值之比低于80%被認(rèn)為是小氣道功能障礙[4]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年全球哮喘防治倡議哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②可配合完成各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1個(gè)月內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療者；②排除近期（1個(gè)月內(nèi)）發(fā)生急性上呼吸道感染及其他肺部疾病伴發(fā)熱癥狀者；③伴其他心、肝、腎及全身性系統(tǒng)疾病者；④吸煙史患者。研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器：FeNO 分析儀（NIOX VERO?，AerocrineAB，瑞典）；肺功能儀（S-980AII，思科達(dá)科技有限公司，中國(guó)四川）。

1.2.2 方法。FeNO 檢測(cè)：參照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）與歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，要求患者測(cè)定前1h禁食及避免劇烈運(yùn)動(dòng)，氣流流速設(shè)定為50 mL/s，呼出時(shí)間定為10 s，90 s后讀取檢測(cè)結(jié)果，以3次測(cè)定結(jié)果的均值定為最終結(jié)果（要求所得結(jié)果需相差在10%或2次測(cè)量值差異在5%以內(nèi)，否則需重新測(cè)量）；清晨空腹抽取患者靜脈血測(cè)定嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，Eos），統(tǒng)計(jì)EOS%；肺功能檢測(cè)：于FeNO測(cè)定半小時(shí)后行肺功能測(cè)定，重復(fù)測(cè)定3次，取兩次接近數(shù)據(jù)中較大值記錄第一秒用力呼氣量（FEV1）占預(yù)計(jì)值的百分比、50%用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）時(shí)平均最大呼氣流量（maximum expiratory flow 50，MEF50）、25%FVC時(shí)最大呼氣流量（MEF25）、最大呼氣中期流量（maximal midexpiratory flow，MMEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0對(duì)本文數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)值變量之間的相關(guān)性關(guān)系采用 Pearson 直線相關(guān)分析，通過(guò)ROC曲線下面積的大小分析各指標(biāo)診斷診斷哮喘患者小氣道功能異常的價(jià)值。按α=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線資料：36例小氣道功能異常哮喘患者，其中男16例，女20例，年齡21～69歲，BMI為（21.4～24.8）kg/m2，Eos%為0.040～0.061，F(xiàn)eNO 為（46.6～87.8）ppb，F(xiàn)EV1為（1.71～2.25）L，F(xiàn)EV1%為0.780～0.882，MMEF為（1.17～1.82）L/s，中度哮喘患者10例，輕度哮喘患者21例。

2.2 小氣道功能異常哮喘患者FeNO與Eos%、FEV1%、MMEF的相關(guān)性分析：小氣道功能異常哮喘患者FeNO與Eos%、FEV1%、MMEF均呈正相關(guān)（r值分別為0.369、0.344、0.429，P值分別為0.027、0.040、0.009），見(jiàn)圖1～3。

2.3 FeNO、MMEF水平診斷哮喘小氣道功能異常的預(yù)測(cè)價(jià)值：ROC曲線下的面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)哮喘小氣道功能異常結(jié)果顯示FeNO聯(lián)合MMEF診斷哮喘小氣道功能異常的ROC-AUC值最大，表明FeNO聯(lián)合MMEF診斷哮喘小氣道功能異常的價(jià)值最高，此外FeNO亦可單獨(dú)作為診斷哮喘小氣道功能異常價(jià)值較高的指標(biāo)，其AUC值為0.796，最佳界值為48ppb，以FeNO超過(guò)48ppb為標(biāo)準(zhǔn)診斷小氣道功能異常并與“金標(biāo)準(zhǔn)”比較，得到的敏感度和特異度分別為89.47%（17/19）、76.47%（13/17），見(jiàn)表1、表2。

圖1 哮喘患者 FeNO與Eos%的相關(guān)性

圖2 哮喘患者FeNO與FEV1%的相關(guān)性

圖3 哮喘患者FeNO與MMEF的相關(guān)性

表1 FeNO、MMEF、FeNO聯(lián)合MMEF水平診斷哮喘小氣道功能異常的預(yù)測(cè)價(jià)值

表2 FeNO與“金標(biāo)準(zhǔn)”的一致性比較

3 討論

小氣道一般指內(nèi)徑不超過(guò)2 mm的氣道，可引起管壁增厚、官腔狹窄以及氣道高反應(yīng)性，從而影響到患者哮喘的控制，F(xiàn)eNO被稱為“炎性尺度”，可評(píng)估從中央大氣道到周?chē)獾赖难装Y，Alving K等[6]首次報(bào)道通過(guò)FeNO可診斷支氣管哮喘，后續(xù)相關(guān)報(bào)道[7]進(jìn)一步證實(shí)FeNO診斷支氣管哮喘有較高的靈敏度和特異性，此外還有報(bào)道[8]認(rèn)為可通過(guò)FeNO評(píng)估支氣管哮喘患者的氣道炎癥水平，本研究以FeNO超過(guò)48 ppb為標(biāo)準(zhǔn)診斷小氣道功能異常，并與“金標(biāo)準(zhǔn)”比較，結(jié)果顯示敏感度和特異度分別為89.47%、76.47%，提示單純使用FeNO指標(biāo)診斷哮喘患者小氣道功能異常臨床價(jià)值亦較高。

有報(bào)道指出，F(xiàn)eNO水平被認(rèn)為尤其可以反映嗜酸粒細(xì)胞炎性反應(yīng)[9]，本次研究結(jié)果顯示小氣道功能異常者FeNO水平與Eos%呈正相關(guān)，這與劉琳等[10]的研究結(jié)果較為一致，說(shuō)明呼吸道存在嗜酸細(xì)胞炎癥時(shí)FeNO的數(shù)值會(huì)上升，而B(niǎo)alzar等[11]通過(guò)支氣管鏡活檢肺組織檢查進(jìn)一步證實(shí)了此項(xiàng)結(jié)論。

臨床結(jié)果顯示小氣道功能異常的哮喘患者時(shí)常伴不同程度的喘息現(xiàn)象，難以做出深呼吸動(dòng)作，在接觸過(guò)敏源或運(yùn)動(dòng)后易誘發(fā)，甚至頻繁反復(fù)出現(xiàn)哮喘癥狀[12]，本研究通過(guò)分析小氣道功能異常哮喘FeNO水平與FEV1%的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)小氣道功能異常哮喘患者FeNO水平亦與FEV1%呈正相關(guān)，這與胡水秀等[13]結(jié)果相近。然而Perez等[14]對(duì)哮喘患者進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)中重度哮喘患者即使FEV1正常亦約有40%存在小氣道功能異常，另有文獻(xiàn)[15]亦支持Perez 等的結(jié)果，認(rèn)為FEV1不能全面的反映哮喘患者病情，筆者認(rèn)為針對(duì)這一有爭(zhēng)議性的結(jié)果需加大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

MMEF是評(píng)價(jià)小氣道功能狀態(tài)的有效指標(biāo)[16]，常認(rèn)為其比FEV1/FVC%能更好地反映小氣道阻塞，不過(guò)易受環(huán)境因素如吸煙等的影響，我們排除吸煙等因素的干擾后發(fā)現(xiàn)小氣道功能異常哮喘患者FeNO水平與MMEF呈正相關(guān)，證實(shí)了小氣道阻塞在哮喘發(fā)病過(guò)程中的重要意義。張丹等[8]發(fā)現(xiàn)咳嗽變異性哮喘患者M(jìn)MEF值明顯高于典型哮喘患者，明顯低于健康人，有利的支持了上述結(jié)果。因此，F(xiàn)eNO聯(lián)合MMEF診斷哮喘小氣道功能異常的臨床操作性好、價(jià)值較高，不失為臨床診治過(guò)程中的一種選擇。

綜上所述，F(xiàn)eNO水平是小氣道功能異常的敏感特異性指標(biāo)，一定程度上可反映哮喘患者小氣道功能障礙，為提高其評(píng)估價(jià)值需排除吸煙等的影響，F(xiàn)eNO水平聯(lián)合MMEF指標(biāo)能更好地評(píng)估哮喘患者的小氣道功能，為臨床工作提供便利。