林韋康　江曉明　錢程良　高奇

摘????? 要： 為了開發(fā)一種成本更低、安全可控、環(huán)境友好的D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)工藝，提出了一種以水為溶劑，質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸為拆分劑，水楊醛為消旋催化劑的新方法對DL-對羥基苯甘氨酸進行拆分?？疾彀l(fā)現(xiàn)當n（75%磷酸）∶n（DL-對羥基苯甘氨酸）= 1.1時拆分效果最好，當n（水楊醛）∶n（L-對羥基苯甘氨酸）= 0.20且消旋時間為5 h時最適宜，當反應液pH=6.0時產(chǎn)品收率及質(zhì)量最佳。該工藝制備的產(chǎn)品質(zhì)量分數(shù)為99.6%，比旋光度為-158.9°，酸吸光值為0.009，堿吸光值為0.010，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。

關? 鍵? 詞：D-對羥基苯甘氨酸;拆分;消旋;生產(chǎn)工藝;工業(yè)化生產(chǎn)

中圖分類號：TQ 03-39????? 文獻標識碼： A??? ??文章編號： 1671-0460（2020）06-1135-04

Study on a Novel Production Process of D-p-Hydroxyphenylglycine

LIN Wei-kang¹， JIANG Xiao-ming¹， QIAN Cheng-liang¹， GAO Qi²

（1. Zhejiang Yuntao Biotechnology Co.， Ltd.， Shaoxing Zhejiang 312369， China;

2. Aiyinuo Technology Co.， Ltd.， Zhuji Zhejiang 311800， China）

Abstract： In order to develop a cheap safe controllable environmentally friendly production process of D-p-Hydroxyphenyl-glycine，a new method with water as solvent，75% phosphoric acid as resolution agent， salicylaldehyde as racemic catalyst was used for resolution of DL-p-hydroxyphenylglycine. The results showed that，when n（75% phosphoric acid） ： n（DL-p-Hydroxyphenylgly-cine） was 1.1，the resolution effect was the best; when n（salicylaldehyde） ： n（L-p-Hydroxyphenylglycine-） was 0.20， suitable racemization time was 5 h ;when pH was 6.0， the product yield was the highest and the product quality was the best. The quality indexes of product prepared by this process were as follows： the content 99.6%， specific rotation -158.9°，absorbance（c=5，1N HCl） 0.009， absorbance（c=5，1 N NaOH）=0.010. The process can meet the industrial production requirements， providing quite good reference for related enterprises.

Key words： D-p-hydroxyphenylglycine; Resolution; Racemization; Production process; Industrial production

對羥基苯甘氨酸（D-p-Hydroxyphenylglycine），分子式C₈H₉NO₃，分子量167.16，是以苯酚為起始原料，先經(jīng)合成反應制得DL-對羥基苯海因或DL-對羥基苯甘氨酸，再經(jīng)酶法（原料為DL-對羥基苯海因）或化學拆分（原料為DL-對羥基苯甘氨酸）制得。D-對羥基苯甘氨酸是合成β-內(nèi)酰胺類半合成廣譜抗生素（如青霉素類、頭孢菌素類等）側(cè)鏈的重要原料，也是合成抗菌和抗病毒藥物、人工甜味劑的重要中間體^[1-2]。2017年6月6日，世衛(wèi)組織在《2017年基本藥物標準清單》中將阿莫西林這種廣泛用于治療肺炎等感染的抗生素劃歸為“可用

類”^[3]。另外，隨著國家安全、環(huán)保整治力度的加大，國內(nèi)很多安全或環(huán)保不達標的D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)企業(yè)永久退出市場，在這樣的背景下，開發(fā)一種更安全、更環(huán)保、成本更低的D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)工藝是非常有意義的。

目前，國內(nèi)DL-對羥基苯海因和DL-對羥基苯甘氨酸的生產(chǎn)工藝已經(jīng)相對成熟，生產(chǎn)成本已基本沒有下浮空間，但國內(nèi)外D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)企業(yè)的工藝水平參差不齊，這里對典型的幾種D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)工藝進行比較分析。

第一種，以D-3-溴樟腦-8-磺酸或1-苯基乙磺酸或萘酚磺酸或鄰甲基苯磺酸為拆分劑，在催化劑水楊醛的存在下，邊拆分DL-對羥基苯甘氨酸邊消旋L-對羥基苯甘氨酸，得到D-對羥基苯甘氨酸拆分劑復鹽，再經(jīng)水解制得D-對羥基苯甘氨酸，水解母液用酸再生得到可以循環(huán)套用的拆分劑^[4-9]。

該生產(chǎn)工藝是目前被D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)企業(yè)廣泛采用生產(chǎn)方法。隨著近年來國家環(huán)保整治力度的加大，以1-苯基磺乙酸為首的生產(chǎn)企業(yè)逐漸減少，致使相關的拆分劑價格水漲船高。以D-對羥基苯甘氨酸拆分劑單耗50 kg計，每生產(chǎn)1 t D-對羥基苯甘氨酸，僅拆分劑原料費用就高達7 500元。

第二種，以DL-對羥基苯甘氨酸為原料，在甲醇溶劑中，用濃硫酸或氯化亞砜先進行酯化制得DL-對羥基苯甘氨酸甲酯，再與D-酒石酸成鹽，最后經(jīng)水解得到D -對羥基苯甘氨酸^[10-12]。

該生產(chǎn)工藝目前基本還停留在實驗室階段，這種生產(chǎn)方法需對原料DL-對羥基苯甘氨酸進行除水處理，增加了原料干燥成本，另外甲醇溶劑套用過程中也需對甲醇進行精餾除水，需增加精餾塔等生產(chǎn)裝置，安全風險較高，同時三廢較多（使用濃硫酸產(chǎn)生大量廢酸，使用氯化亞砜產(chǎn)生大量廢氣）。

第三種：將DL-對羥基苯甘氨酸轉(zhuǎn)化為鹽，再在合適的溶劑中加入其對映體的相應鹽的少量晶體作為晶種，實施優(yōu)先結(jié)晶法，對析出的D-對羥基苯甘氨酸鹽晶體進行離心分離，D-對羥基苯甘氨酸鹽晶體中和即得D-對羥基苯甘氨酸。據(jù)文獻^[13-15]報道，對羥基苯甘氨酸苯磺酸鹽、對羥基苯甘氨酸對乙基苯磺酸鹽、對羥基苯甘氨酸萘酚磺酸鹽等均可采用優(yōu)先結(jié)晶法拆分DL-對羥基苯甘氨酸鹽。

該生產(chǎn)工藝因?qū)囟群碗x心分離時間的把控要求較高，同時工序繁瑣，一次收率低，不合格的D-對羥基苯甘氨酸鹽還需要頻繁精制，目前采用此生產(chǎn)工藝的廠家較少。

第四種：以DL-對羥基苯海因為起始原料，利用生物酶對其進行選擇性水解制得D-對羥基苯甘氨酸^[16-18]。

該種生產(chǎn)工藝所需的起始原料DL-對羥基苯海因制備過程產(chǎn)生大量廢酸和含酚廢水，另外生物酶工業(yè)固定化技術還不夠完善，再者，通過該生產(chǎn)工藝制得的D-對羥基苯甘氨酸的水溶液中的目標產(chǎn)物質(zhì)量分數(shù)在僅2.5%左右，需要蒸發(fā)大量水，能耗較高，目前較少廠家采用此生產(chǎn)工藝。

本文以水為溶劑，采用稍過量的質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸為拆分劑與DL-對羥基苯甘氨酸成復鹽，確保反應體系溶清的狀態(tài)下，加入適量D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽晶種，常壓蒸出適量的水，降溫至合適的溫度放料離心，得到的D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽去水解工序制備D-對羥基苯甘氨酸和副產(chǎn)磷酸銨，復鹽離心母液加入水楊醛進行回流消旋，消旋機理^[19]是L-對羥基本甘氨酸能和水楊醛形成席夫堿，席夫堿是一個光學和化學不穩(wěn)定的中間體，由于芐叉基的吸電子作用，使α-碳上的H容易離去而生成只有平面結(jié)構(gòu)的碳負離子，因此能夠發(fā)生消旋化，如圖1。

1? 實驗部分

1.1? 反應方程式

D-對羥基苯甘氨酸合成路線如圖2。

1.2? 原輔料及生產(chǎn)裝置

原輔料：DL-對羥基苯甘氨酸（水分9.5%，質(zhì)量分數(shù)99.2%，大豐云濤生物技術有限公司產(chǎn)）;D-對羥基苯甘氨酸（比旋光度-158.8°，大豐云濤生物技術有限公司產(chǎn)）;質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸（川磷化工有限公司產(chǎn)）;水楊醛（南京大唐化工有限責任公司產(chǎn)）;質(zhì)量分數(shù)為20%的氨水（紹興市浙東化工廠產(chǎn)）。

生產(chǎn)裝置：晶種釜、拆分釜、消旋釜、水解釜各一只（均為10 000 L搪玻璃，其中晶種釜配有真空系統(tǒng)，浙江云濤生物技術股份有限公司自有）;下卸料全自動離心機兩只（PAUT 1600，浙江云濤生物技術股份有限公司自有）;閃蒸干燥機一組（SXG，浙江云濤生物技術股份有限公司自有）;MVR蒸發(fā)結(jié)晶器一組（OSLO，浙江云濤生物技術股份有限公司自有）。

1.3? 工藝流程圖

D-對羥基苯甘氨酸工藝流程如圖3。

1.4? D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽晶種的制備（晶種制備工序）

往10 000 L晶種釜中加入2 500 kg自來水、??? 2 500 kg D-對羥基苯甘氨酸，開啟攪拌并往反應釜夾套通入蒸汽開始升溫。待反應體系攪拌均勻后，往反應釜加入2 000 kg 質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸，隨即升溫至反應體系溶清，溶清溫度約為75 ℃，溶清后緩慢帶真空負壓蒸出約1 000 kg水。關閉蒸汽閥門，往反應釜夾套通入循環(huán)水降溫，待溫度降至約40 ℃時放料至離心機離心，得到1 500 kg濾餅，即為D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽晶種，離心母液循環(huán)套用，濾餅質(zhì)量指標如下：

外觀：白色結(jié)晶顆粒;干燥失重：5.2 %;比旋光度：-99.5°（精確稱取0.4 g 溶于50 mL 1 mol·L^-1鹽酸溶液，20 ℃）。

1.5? DL-對羥基苯甘氨酸的拆分及復鹽離心母液消旋（拆分消旋工序）

往10 000 L拆分釜中加入3 000 kg自來水、2 500 kg DL-對羥基苯甘氨酸（折干），開啟攪拌并往反應釜夾套通入蒸汽開始升溫。待反應體系攪拌均勻后，往反應釜加入2 150 kg 質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸，隨即升溫至反應體系溶清，溶清溫度約為60 ℃，往反應釜加入50 kg D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽晶種，開始往反應釜夾套緩慢通入冷凍鹽水降溫至10 ℃以下，放料至離心機離心，濾餅用少量冰水漂洗，得到900 kg D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽，復鹽離心母液去消旋工序，濾餅質(zhì)量指標如下。

外觀：白色結(jié)晶粉末;干燥失重：3.9%;比旋光度：-99.7°（精確稱取0.4 g 溶于50 mL 1 mol·L^-1鹽酸溶液，20 ℃）。

將復鹽離心母液泵入消旋釜，加入180 kg水楊醛，升溫至回流，回流溫度約為104 ℃，保溫回流5 h。保溫回流畢，轉(zhuǎn)回流為蒸餾，將水楊醛和水共沸蒸出，期間不斷補加水套蒸至餾分無水楊醛為止，回收的水楊醛分去水層可循環(huán)套用，蒸除水楊醛的復鹽離心母液去拆分工序套用。

1.6? D-對羥基苯甘氨酸的制備（水解工序）

往10 000 L水解釜中加入2 600 kg自來水、2 500 kg D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽（折干），開啟攪拌，往反應釜夾套通入蒸汽升溫至50 ℃，用2 400 kg 質(zhì)量分數(shù)為20%的氨水中和至pH=6.0，中和過程反應體系溫度控制在50～60 ℃，中和畢，往反應釜夾套通冷凍鹽水降溫至25 ℃以下，放料至離心機離心，濾餅用適量自來水漂洗，得到1 730 kg D-對羥基苯甘氨酸濕品，去閃蒸烘干工序（得成品1 495 kg），離心母液去MVR蒸發(fā)結(jié)晶器制備副產(chǎn)磷酸銨，產(chǎn)品質(zhì)量指標如下：

外觀：白色結(jié)晶性粉末;含量：99.6%;比旋光度：-158.9°（精確稱取5.0 g 溶于100 mL ??????1 mol·L^-1鹽酸溶液，20 ℃）;酸吸光值：0.009;堿吸光值：0.010。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 拆分工序質(zhì)量分數(shù)為75%磷酸加入量對拆分效果的影響

質(zhì)量分數(shù)為75%磷酸的用量是影響拆分效果的重要因素，特別對D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽的比旋光度影響較大。磷酸用量過少，未溶解的DL-對羥基苯甘氨酸會隨復鹽一同被離心分離出來;磷酸用量過多，反應體系黏度較大，影響離心速度，且無明顯正面作用。本文考察了不同質(zhì)量分數(shù)為75%磷酸用量對拆分效果的影響，結(jié)果如表1。

由表1可見，n（75%磷酸）∶n（DL-對羥基苯甘氨酸）=1.1時最適宜。

2.2? 消旋工序水楊醛加入量對消旋效果的影響

消旋催化劑水楊醛加入量對于消旋的速度和效果影響較大。本文考察了不同水楊醛用量對消旋效果的影響，結(jié)果如表2。

由表2可見，水楊醛過少時，延長消旋時間也不能降低反應液比旋光度;當水楊醛用量足夠時，延長消旋時間也不減少消旋時間，當n（水楊醛）∶n（L-對羥基苯甘氨酸）=0.20且消旋時間為5 h時效果最佳。

2.3? 水解工序pH值對收率的影響

水解工序中，反應液pH值對D-對羥基苯甘氨酸的收率和質(zhì)量都有影響，pH過低，水解不徹底，復鹽仍溶解在反應體系中，導致產(chǎn)品收率低;pH過高，反應體系中微量的鐵離子隨產(chǎn)品析出，使得產(chǎn)品外觀偏紅，從而導致產(chǎn)品堿吸光值不合格。本文研究了水解工序中反應液不同pH值下，D-對羥基苯甘氨酸的收率和質(zhì)量情況，結(jié)果如表3。

由表3可見，隨著反應液pH的增高，D-對羥基苯甘氨酸的收率增高，當反應液pH增高到6.0時，繼續(xù)增高不再有正面作用，故反應液pH控制在6.0最適宜。

3? 結(jié)論

正本文所述的D-對羥基苯甘氨酸生產(chǎn)新工藝，采用價廉易得的質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸為拆分劑，工序簡單，安全可控，環(huán)境友好，產(chǎn)品質(zhì)量好，特別是酸吸光值（0.009）和堿吸光值（0.010）較低，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。雖然拆分收率僅約41.2%，但工序周期短，且未造成原料損失，未分離出的D-對羥基苯甘氨酸磷酸復鹽仍在母液中循環(huán)套用，次批拆分只需補加DL-對羥基苯甘氨酸和質(zhì)量分數(shù)為75%的磷酸至工藝量即可。算上副產(chǎn)磷酸銨的銷售收入，該工藝單位成本僅為4萬元左右，按照一個企業(yè)正常5 000 t·a^-1的產(chǎn)能計算，每年可產(chǎn)生利潤17 500萬元。

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