戴維理 辛雪

摘要：本文對(duì)人工智能在藥物研發(fā)中的相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域的專利進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，對(duì)該領(lǐng)域的技術(shù)脈絡(luò)進(jìn)行梳理，并對(duì)各技術(shù)分支的技術(shù)發(fā)展路線、申請(qǐng)趨勢(shì)、申請(qǐng)分類、重要申請(qǐng)人等進(jìn)行了分析，充分解讀了各重要申請(qǐng)人對(duì)于市場(chǎng)發(fā)展和專利布局的戰(zhàn)略。

關(guān)鍵詞：人工智能;藥物研發(fā);靶向;化合物篩選;臨床;重定向;專利

中圖分類號(hào)：G306文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-5168（2020）12-0158-03

1 前言

近年來(lái)，隨著人工智能（AI）技術(shù)的發(fā)展，其運(yùn)用的領(lǐng)域和場(chǎng)景越來(lái)越多，藥物研發(fā)作為現(xiàn)代科學(xué)中具備高精尖技術(shù)的一門學(xué)科，為得到更加準(zhǔn)確和高效的結(jié)果，其對(duì)高科技設(shè)備的依賴程度也逐漸增加，目前AI已經(jīng)運(yùn)用到藥物研發(fā)的多個(gè)場(chǎng)景中，如文獻(xiàn)信息分析整合、發(fā)掘藥物靶點(diǎn)、挖掘候選藥物、預(yù)測(cè)ADMET性質(zhì)、高通量篩選、藥物設(shè)計(jì)、藥物合成、助病理生物學(xué)研究、藥物重定向等等。這些應(yīng)用場(chǎng)景常用的AI技術(shù)主要是機(jī)器學(xué)習(xí)、認(rèn)知計(jì)算和圖像識(shí)別等。按照AI應(yīng)用場(chǎng)景的發(fā)展速度來(lái)看，藥物研發(fā)領(lǐng)域未來(lái)或?qū)⒊葾I運(yùn)用程度最高的學(xué)科之一。

2 人工智能在藥物研發(fā)中的相關(guān)應(yīng)用專利技術(shù)總體分析

2.1 人工智能在藥物研發(fā)中的相關(guān)技術(shù)演進(jìn)

人工智能（Artificial Intelligence），英文縮寫為AI。它是研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)。1956年，以麥卡賽、明斯基、羅切斯特和申農(nóng)等為首的一批有遠(yuǎn)見卓識(shí)的年輕科學(xué)家在一起聚會(huì)，共同研究和探討用機(jī)器模擬智能的一系列有關(guān)問(wèn)題，并首次提出了“人工智能”這一術(shù)語(yǔ)，它標(biāo)志著“人工智能”這門新興學(xué)科的正式誕生[1]。

與此同時(shí)，AI技術(shù)也開始影響醫(yī)療領(lǐng)域，在新藥研發(fā)領(lǐng)域，通常需要經(jīng)過(guò)四個(gè)步驟：藥物發(fā)現(xiàn)階段（靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物合成）;臨床前期研究階段（化合物篩選、晶型預(yù)測(cè)、藥理作用評(píng)估、制劑研發(fā)）;臨床1-3期（患者招募、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物重定向）;審批上市。其中，在前三個(gè)階段，AI領(lǐng)域已經(jīng)開始影響到新藥研發(fā)。也因此，各家醫(yī)療公司也開始涉足AI+新藥研發(fā)領(lǐng)域，早在2002年，諾華公司已經(jīng)開始借助AI技術(shù)對(duì)臨床試驗(yàn)中的受體反應(yīng)進(jìn)行分析，2009年，環(huán)太平洋生物科技有限公司通過(guò)AI技術(shù)，對(duì)黑色素瘤中的表征特征進(jìn)行提取后分析，以此確定其預(yù)后標(biāo)簽。2017年，羅氏旗下基因泰克與醫(yī)療行業(yè)數(shù)據(jù)化分析公司GNS Healthcare達(dá)成協(xié)議。GNS Healthcare 的AI平臺(tái)能把大數(shù)據(jù)、機(jī)器學(xué)習(xí)和仿真技術(shù)結(jié)合起來(lái)判斷疾病預(yù)后效果，輔助醫(yī)療供應(yīng)商進(jìn)行市場(chǎng)決策[2]。

2.2 申請(qǐng)量趨勢(shì)分析

本文檢索范圍為AI可能參與的藥物研發(fā)中的四個(gè)階段（靶向確定、化合物篩選、臨床試驗(yàn)、藥物重定向）的所有相關(guān)專利，并剔除了非AI類（如僅借助機(jī)器分析組合物、僅使用機(jī)器進(jìn)行分離、純化等）的相關(guān)申請(qǐng)，最終得到745條專利。在2002年之前，全球關(guān)于AI參與藥物研發(fā)的專利申請(qǐng)量每年均為個(gè)位數(shù)。在此之后，其專利申請(qǐng)量迎來(lái)了第一波小幅度增長(zhǎng)，雖然增長(zhǎng)有限，但穩(wěn)定保持在兩位數(shù)水平，直到2014年之后，隨著AI在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用程度加深，該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量迎來(lái)了井噴式的增長(zhǎng)，并在2018年達(dá)到了153的峰值，雖然2019年和2020年（檢索截止日期2020年4月30日）的申請(qǐng)量有所下跌，但考慮到一部分申請(qǐng)尚未公開，因此基本可以斷定申請(qǐng)量暫未出現(xiàn)斷崖式下跌。

2.3 IPC分類號(hào)分布

在全部745件申請(qǐng)中，有93件申請(qǐng)涉及分類號(hào)C12Q1，此分類號(hào)為“包含酶、核酸或微生物的測(cè)定或制備方法”，由于對(duì)核酸序列的靶向?qū)ふ覍儆诿?、核酸測(cè)定方法，因此，該分類號(hào)中多為涉及目標(biāo)靶向確定的專利申請(qǐng)。排名第二的是個(gè)G06F19，共計(jì)92件，此分類號(hào)主要涉及專門適用于特定應(yīng)用的數(shù)字計(jì)算或數(shù)據(jù)處理的設(shè)備或方法，由于人工智能在藥物研發(fā)專利中必然通過(guò)計(jì)算設(shè)備處理數(shù)據(jù)，因此該分類號(hào)下的專利并不能直接界定為隸屬于藥物研發(fā)中的某個(gè)階段。排名第三和第四的分別為G01N33和G16H50，此分類號(hào)下分別為專門運(yùn)用特殊方法來(lái)研究或分析材料組成，以及專門適用于醫(yī)療診斷、醫(yī)學(xué)模擬或醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘，專門適用于檢測(cè)、監(jiān)測(cè)或建模流行病或傳染病的機(jī)器分析技術(shù)。由此可見，本領(lǐng)域的專利主要集中在藥物的靶向確定和化合物篩選這兩個(gè)技術(shù)分支上。

3 人工智能在藥物研發(fā)中的相關(guān)應(yīng)用專利重要申請(qǐng)人分析

3.1 本領(lǐng)域各申請(qǐng)人申請(qǐng)量統(tǒng)計(jì)

對(duì)各申請(qǐng)人（本文僅統(tǒng)計(jì)原始申請(qǐng)人、不考慮專利轉(zhuǎn)讓或變更的情況），展示申請(qǐng)量排名前10位的所有申請(qǐng)人（圖略），普梭梅根公司、博格有限責(zé)任公司和北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司3家公司的相關(guān)專利申請(qǐng)量最多，分別為22、16和10件，相較于外國(guó)主要以公司為主的申請(qǐng)趨勢(shì)，我國(guó)在相關(guān)申請(qǐng)中占比最高的三名中有兩所高校，其中四川農(nóng)業(yè)大學(xué)和清華大學(xué)兩所高校分別為10和9件，另外，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)也有7件申請(qǐng)。而作為國(guó)內(nèi)IT界領(lǐng)軍公司的騰訊科技有限公司在本領(lǐng)域也“跨界”擁有8件申請(qǐng)[4]。

3.2 重點(diǎn)申請(qǐng)人分析：

3.2.1 普梭梅根公司。普梭梅根公司（PSOMAGEN INC），原名Macrogen Corp，成立于2004年，是韓國(guó)Macrogen，Inc。的子公司。在運(yùn)營(yíng)初期，普梭梅根公司持續(xù)與韓國(guó)政府合作，參與了商業(yè)，工業(yè)和能源部的基因移植，并與韓國(guó)厚生省一起開發(fā)了抗衰老藥物。后期將總部遷到美國(guó)馬里蘭州，與約翰·霍普金斯大學(xué)，國(guó)立衛(wèi)生研究院，斯坦福大學(xué)和弗吉尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員和臨床醫(yī)生合作，參與到新藥研發(fā)當(dāng)中來(lái)。從2015年開始，該公司在本領(lǐng)域每年都有申請(qǐng)，且涉及各個(gè)分支領(lǐng)域，迄今總共申請(qǐng)了22件相關(guān)申請(qǐng)，是本領(lǐng)域申請(qǐng)量最多的申請(qǐng)人。其中，第一份申請(qǐng)為CN107075588A，其涉及一種用于微生物組來(lái)源的診斷和治療的方法及系統(tǒng)，通過(guò)人工智能或機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，將新藥受試者所反應(yīng)出的特征參數(shù)表征為表現(xiàn)出具有免疫微生物功能異常的受試者群特有的特征，并以此為患者決定出定制療法，屬于新藥研發(fā)在臨床試驗(yàn)階段的應(yīng)用。

值得注意的是，普梭梅根公司的申請(qǐng)具有一個(gè)顯著特點(diǎn)，那就是一旦專利進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段后，馬上轉(zhuǎn)讓給其他公司。目前，該公司有21件進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查的專利被轉(zhuǎn)讓，其中20件被轉(zhuǎn)入一家名為優(yōu)比歐邁（uBiome）的公司，該公司是美國(guó)腸道健康初創(chuàng)企業(yè)，成立于2012年，之所以選擇轉(zhuǎn)讓到該公司，很大程度上是因?yàn)槠账竺犯驹?015年收購(gòu)了優(yōu)比歐邁公司，并向其藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)提供技術(shù)支持，這一點(diǎn)在發(fā)明人列表中也有所體現(xiàn)，如丹尼爾·阿爾摩那西德是優(yōu)比歐邁公司的技術(shù)總監(jiān)，杰西卡·里奇曼是優(yōu)比歐邁公司首席技術(shù)官等，在2017年之后，普梭梅根公司在本領(lǐng)域的申請(qǐng)顯著減少，也是因?yàn)閮?yōu)比歐邁公司開始以自己的名義申請(qǐng)專利，但其與普梭梅根公司依然有著千絲萬(wàn)縷的關(guān)系。有理由相信，該公司在今后依然會(huì)在本領(lǐng)域的專利布局中持續(xù)活躍。

3.2.2 博格有限責(zé)任公司。博格有限責(zé)任公司（以下簡(jiǎn)稱“博格公司”）是一家位于美國(guó)波士頓的醫(yī)藥研發(fā)公司，由卡爾伯格與另外兩位博士一同創(chuàng)辦，在繪制疾病和腫瘤治療方面研究頗多，公司口號(hào)為“通過(guò)整合AI和患者生物學(xué)來(lái)改善人們的生活”，因此，公司在AI與藥物研發(fā)方面也有多達(dá)16件申請(qǐng)。早在2012年，博格公司就已經(jīng)在本領(lǐng)域申請(qǐng)了第一件專利（CN103501859A），涉及基于細(xì)胞的探詢式分析及其應(yīng)用，該方案中，首先建立生物細(xì)胞模型，然后獲取該模型的活性參數(shù)，經(jīng)由人工智能的方式進(jìn)行細(xì)胞模型的匹配，并以此篩選出是否存在新的細(xì)胞模型，從而完成生物細(xì)胞是否接受靶向藥物。而在專利CN107255721A中，使用基于探詢式系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)平臺(tái)獲得心臟毒性和心肌病生理知識(shí)的機(jī)制理解，這其中使用了基于人工智能（AI）的信息學(xué)模塊的下游數(shù)據(jù)集成和數(shù)學(xué)建模，即將病理模型AI化，以匯編語(yǔ)言的方式確認(rèn)病理的特征。

雖然申請(qǐng)量不如普梭梅根公司多，但博格公司每年都持續(xù)提交相關(guān)的專利申請(qǐng)，并且在2016年之后積極與大學(xué)和其他企業(yè)合作，如邁阿密大學(xué)、德州大學(xué)、細(xì)胞科技實(shí)驗(yàn)公司等，因此，該公司今后在本領(lǐng)域中的申請(qǐng)數(shù)量依然極有可能保持在一定水平。

3.2.3 北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司。北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司（以下簡(jiǎn)稱“品馳公司”）創(chuàng)立于2008年，是北京市一家專營(yíng)醫(yī)療器械的公司。專業(yè)從事腦起搏器、迷走神經(jīng)刺激器、脊髓刺激器、骶神經(jīng)刺激器等系列化神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售。也是國(guó)內(nèi)最早將AI技術(shù)運(yùn)用到醫(yī)療中的企業(yè)之一，其全部申請(qǐng)均來(lái)自于2015年，并均涉及新藥的患者試用，如CN104683474A涉及一種植入式醫(yī)療器械的遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)，其通過(guò)新藥研發(fā)給付患者之后，通過(guò)遠(yuǎn)程醫(yī)療器械實(shí)時(shí)獲取患者的體征參數(shù)，并通過(guò)AI和機(jī)器學(xué)習(xí)的方式，將體征參數(shù)與數(shù)據(jù)庫(kù)匹配，對(duì)患者的健康狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估和判定，從而得到較為準(zhǔn)確的參考結(jié)果。

雖然品馳公司在國(guó)內(nèi)屬于較早進(jìn)行本領(lǐng)域?qū)＠季值墓?，但?017年起，公司的主營(yíng)方向以治療設(shè)備為主，如植入性醫(yī)療設(shè)備（如心臟瓣膜仿具）、手術(shù)設(shè)備（如電刺激手術(shù)刀）等，因此，該公司近幾年并沒(méi)有關(guān)于AI與藥物研發(fā)的專利。

3.2.4 四川農(nóng)業(yè)大學(xué)。四川農(nóng)業(yè)大學(xué)創(chuàng)辦于1906年，前身為四川通省農(nóng)業(yè)學(xué)堂，在本領(lǐng)域中共計(jì)有10件申請(qǐng)，全部來(lái)自于該校農(nóng)學(xué)院，并且全部專利均是在2017年申請(qǐng)的，與大多數(shù)公司或?qū)W校主要針對(duì)人體用藥不同，該校在本領(lǐng)域的專利主要涉及的對(duì)象是農(nóng)作物用藥，并且是新藥（如除草劑、除蟲劑等）研發(fā)完成之后，通過(guò)人工智能模擬使用環(huán)境，并檢驗(yàn)其效果，類似于在農(nóng)作物上進(jìn)行“臨床試驗(yàn)”，如專利CN106973949A中涉及一種包含苦葛提取物與苦參堿的殺蟲組合物，在該專利技術(shù)方案中，利用人工智能模擬該殺蟲劑的使用環(huán)境，從而確定其使用效果，另外9個(gè)專利也均利用了人工智能模擬藥物的使用環(huán)境從而檢驗(yàn)效果。

值得注意的是，10件專利均來(lái)自于該學(xué)校農(nóng)學(xué)院楊春平副教授的團(tuán)隊(duì)，該學(xué)者主要研究方向?yàn)樯镛r(nóng)藥開發(fā)及農(nóng)藥殘留分析，在2017年，該團(tuán)隊(duì)集中對(duì)“苦葛提取物”進(jìn)行了研究，并提出了10件關(guān)于除蟲劑的申請(qǐng)，而之后，該團(tuán)隊(duì)的主要研究方向轉(zhuǎn)移到常用作物（如小麥、白菜、姜等），且積極與地方政府合作，實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地均為外景實(shí)地，不再需要通過(guò)人工智能模擬使用環(huán)境，因此在2017年之后，未再提出本領(lǐng)域相關(guān)申請(qǐng)。

3.2.5 騰訊科技（深圳）有限公司。騰訊科技（深圳）有限公司成立于2000年，是國(guó)內(nèi)知名的IT互聯(lián)網(wǎng)公司，近幾年積極投身與藥企的合作中，在本領(lǐng)域中擁有8件申請(qǐng)，分別是在2017年和2018年提出的。第一件申請(qǐng)為CN109117890A，其涉及一種圖像分類方法、裝置和存儲(chǔ)介質(zhì)。通過(guò)AI技術(shù)，采集CT切片中的圖像，分析藥物靶向作用區(qū)域，得到生命體組織，并通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)判定其是否存在病變，一次來(lái)實(shí)現(xiàn)宮頸癌的病變?cè)\斷或檢測(cè)。而在另一件申請(qǐng)（CN110634539A，涉及基于人工智能的藥物分子處理方法、裝置及存儲(chǔ)介質(zhì)）中，通過(guò)隨機(jī)采樣獲取藥物分子向量并對(duì)上述向量的分析，從所有藥物分子中獲取一些候選的藥物分子，并通過(guò)機(jī)器篩選的方式獲取滿足條件的最終確定藥物分子，從而減小人工研發(fā)藥物的時(shí)間開銷。對(duì)于組合物篩選工作有著極大的促進(jìn)作用。

雖然騰訊主營(yíng)業(yè)務(wù)是IT互聯(lián)網(wǎng)，但旗下自2016年開始就已經(jīng)擁有一支以藥物AI研發(fā)工程師為主的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并且直到2020年依然在擴(kuò)大規(guī)模，該團(tuán)隊(duì)主要通過(guò)將機(jī)器學(xué)習(xí)算法運(yùn)用到藥物研發(fā)中的方式，將AI與藥物篩選結(jié)合，為其以后與藥企進(jìn)一步合作奠定了基礎(chǔ)。

4 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)階段AI技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展在很大程度上取決于AI技術(shù)本身的發(fā)展，因此，以美國(guó)、日本、韓國(guó)為首的老牌電子領(lǐng)域強(qiáng)國(guó)依然牢牢把控著核心技術(shù)，我國(guó)相關(guān)從業(yè)者起步較晚，但也根據(jù)自己的發(fā)展特點(diǎn)以及自身的實(shí)際情況進(jìn)行了一定程度的專利布局，并占據(jù)了一部分市場(chǎng)份額。需要指出的是，無(wú)論是我國(guó)還是外國(guó)的相關(guān)專利，大多是將以前使用人工方式執(zhí)行的步驟改為使用AI技術(shù)完成，但外國(guó)企業(yè)的優(yōu)勢(shì)在于積極與高校合作，并涉足于越來(lái)越多的疾病種類，這一點(diǎn)上，我國(guó)的相關(guān)業(yè)者布局較為單一，還需要繼續(xù)努力，提高自身專利申請(qǐng)的質(zhì)量和擴(kuò)展面。

參考文獻(xiàn)：

[1] 周雄偉.人工智能的發(fā)展歷程[Z].CSDN博客，2018.

[2] How artificial intelligence is changing drug discovery[Z].NatureResearch，2018.

[3] 世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織.國(guó)際專利分類表[M].北京：知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2008.

[4] 中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.審查指南[M].北京：知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社，2010.