鐘蕊　翁志軍　趙繼夢　李昆珊　吳璐一　黎梅　黃艷　顧沐恩　周志剛　許瓊

摘要 檢索2010年1月至2020年2月萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang Data）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊平臺（VIP）及Pubmed數(shù)據(jù)庫中，艾灸治療潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）臨床與實驗機制研究文獻。以“艾灸”或“灸法”或“moxibustion”“潰瘍性結(jié)腸炎”或“炎癥性腸病”或“ulcerative colitis”為檢索詞，納入臨床或?qū)嶒灆C制研究文獻，排除綜述類文獻、個案、病例報告等，最終篩選出46篇國內(nèi)外相關文獻，以此總結(jié)近10年艾灸治療UC臨床及實驗機制。從調(diào)節(jié)患者免疫平衡、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸黏膜屏障功能、調(diào)節(jié)細胞凋亡進行分析綜述并對未來研究提出思考與展望。

關鍵詞 潰瘍性結(jié)腸炎;艾灸;腸黏膜屏障;細胞凋亡;免疫平衡

Research Progress on the Mechanism of Moxibustion in the Treatment of Ulcerative Colitis

ZHONG Rui1，WENG Zhijun2，3，ZHAO Jimeng2，3，LI Kunshan2，WU Luyi2，LI Mei1，HUANG Yan2，3，GU Muen2，ZHOU Zhigang4，XU Qiong1

（1 Shanghai Institute of Qigong，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Key Laboratory of Acupuncture and Immune Effect，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200030，China; 3 Department of Acupuncture and Immunology，Shanghai Institute of Acupuncture，Moxibustion and Meridian; 4 Jiangxi School of International Education，University of Chinese Medicine，Nanchang 330004，China）

Abstract The author searched clinical and experimental mechanism literatures of moxibustion treatment of ulcerative colitis（UC）in Wangfang Data，China Journal Full-text Database（CNKI），VIP Chinese Journal Platform（VIP）and Pubmed Database from January 2010 to February 2020.“艾灸” or “灸法” or “moxibustion”，“ulcerative colitis” or “inflammatory bowel disease” or “ulcerative colitis” were used as search terms to include clinical or experimental mechanism research literature.Review literatures，cases，case reports etc.，were excluded.Finally 46 domestic and foreign related literatures were selected to summarize the clinical and experimental mechanisms of moxibustion treatment of UC in the past ten years.The author analyzed and reviewed the immune balance of the patients，regulation of intestinal flora，improvement of intestinal mucosal barrier function，and apoptosis regulationes of，and proposed the thinking and prospects for future research.

Keywords Ulcerative colitis; Moxibustion; Intestinal mucosal barrier; Apoptosis; Immune balance

中圖分類號：R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.031

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種累及直腸、結(jié)腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥性腸病，臨床變現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，有時也會出現(xiàn)腸外表現(xiàn)，主要累及關節(jié)、肝膽、眼睛、口腔及皮膚[1-2]，發(fā)病病情輕重不等，病情多反復發(fā)作或長期遷延，病程漫長。隨著病情遷延反復，易導致結(jié)腸息肉增生，腸腔狹窄，并有可能引起結(jié)腸炎相關性癌變[3-4]。全球UC總發(fā)病率為1.2～20.3/10萬人，患病率為7.6～245/10萬人[5]，近年來我國UC的發(fā)病率也呈現(xiàn)增高趨勢，現(xiàn)已成為消化系統(tǒng)常見疾病，危害國民身體健康。

目前潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制尚未明確，目前的研究主要認為與遺傳易感性[6]、外部環(huán)境、內(nèi)部腸道免疫紊亂、腸黏膜屏障損傷等有關[7-8]。中醫(yī)學無“潰瘍性結(jié)腸炎”病名，臨證多歸為“腸風”“腸澼”“久瀉”等進行辨證論治。艾灸治療UC具有安全性高、遠期療效好等優(yōu)勢。艾灸可通過調(diào)節(jié)患者免疫平衡、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸黏膜屏障功能、調(diào)節(jié)細胞凋亡等改善腸道炎性反應。

1 艾灸治療UC臨床機制研究

1.1 艾灸調(diào)節(jié)UC患者腸道免疫功能

UC發(fā)生發(fā)展與腸道免疫功能密切相關，固有免疫和獲得性免疫均參與了炎性反應發(fā)生發(fā)展及遷延過程。免疫細胞在參與免疫應答的同時也觸發(fā)病理性炎性反應的產(chǎn)生，分泌大量炎性細胞因子，導致腸道黏膜病理性損傷。研究表明艾灸可以通過調(diào)控免疫細胞、免疫分子，多通路多靶點改善免疫功能紊亂，起到治療作用。

免疫細胞數(shù)量眾多，如巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等，它們共同參與機體固有和獲得性免疫。樹突狀細胞是一種抗原提呈細胞，是固有免疫和獲得性免疫間的作用橋梁，可抑制腸道炎性反應產(chǎn)生，其免疫功能的正常發(fā)揮有賴于IL-23、TLRs等的調(diào)節(jié)作用。IL-23與Th17細胞結(jié)合可以促進促炎性反應因子IL-17被大量分泌，加劇腸道炎性反應。研究表明溫針灸中脘、氣海、天樞等可有效下調(diào)UC患者血清中IL-17、IL-23水平，達到抑制腸道炎性反應[9]，緩解UC患者臨床癥狀。

T淋巴細胞參與介導的免疫反應也是UC發(fā)生的重要機制之一，T淋巴細胞根據(jù)功能的不同可分為輔助性T細胞（Help T Cell，Th）、調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T Cell，Treg）和細胞毒性T細胞（Cytotoxic T Cell，Tc）等。Th17是Th細胞的一種亞型，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α）等炎性細胞因子[10]。隔藥灸可下調(diào)患者外周血清中異常表達的Th17細胞水平[11]，抑制腸道炎性反應從而治療UC。IL-17可與內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等受體細胞結(jié)合，誘導炎性細胞因子表達，引起腸上皮細胞及黏膜損傷及破壞。隔藥灸氣海、中脘、天樞等可下調(diào)UC患者血清中IL-17含量[12]。IL-17F可誘導腸道組織和細胞分泌炎性因子造成機體組織病理性損傷。壯醫(yī)藥線點灸可下調(diào)UC患者外周血清IL-17F水平[13]，從而抑制腸道黏膜局部炎性反應。

免疫細胞因子作為炎性反應遞質(zhì)介導產(chǎn)生腸黏膜病理性損傷是UC患者發(fā)病的重要機制之一。研究發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TNF-α等促炎免疫細胞因子可介導UC發(fā)病，而抗炎免疫細胞因子IL-10、TGF-β可維持腸道免疫功能[14-15]。機體內(nèi)促炎因子異常高表達是UC發(fā)病機制之一。IL-8可激活并趨化中性粒細胞，在中性粒細胞介導的免疫損傷中起到重要作用，與UC患者腸道黏膜病變相關。IL-10是一種由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的抗炎性因子，可抑制中性粒細胞、單核細胞產(chǎn)生促炎性因子，臨床研究發(fā)現(xiàn)UC患者結(jié)腸黏膜中IL-10含量明顯低于正常人，提示UC發(fā)病與IL-10含量降低有關[16]。循陽明經(jīng)重灸可上調(diào)抗炎因子IL-10表達并抑制促炎因子IL-8生成[17]，達到抑制炎性反應目的。

IL-6、TNF-α是導致腸黏膜損傷和潰瘍產(chǎn)生發(fā)展的重要促炎細胞因子，可與IL-8等協(xié)同作用，誘導炎性反應遞質(zhì)產(chǎn)生，導致炎性反應細胞浸潤腸道組織，加重腸黏膜炎性反應。吳煥淦等運用隔藥灸可同時下調(diào)結(jié)腸黏膜TNF-αR1、TNF-αR2表達[18]。針刺聯(lián)合臍環(huán)穴隔姜灸可下調(diào)UC患者TNF-α、IL-8[19]。艾灸中脘、神闕、氣海能夠明顯下調(diào)UC患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8[20]。以上實驗表明艾灸治療UC機制與下調(diào)機體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-8炎性反應因子水平有關。

ICAM-1是一種細胞黏附因子，可影響中性粒細胞黏附、活化，介導體內(nèi)炎性反應。研究顯示UC患者血清中IL-8及ICAM-1含量均增多。隔藥灸或隔麩灸可明顯降低UC患者血清內(nèi)IL-8、ICAM-1及其基因表達，通過抑制IL-8mRNA的表達，減少IL-8產(chǎn)生，并抑制ICAM-1mRNA轉(zhuǎn)錄，下調(diào)ICAM-1黏附分子的合成，起到消除腸黏膜炎性反應的作用[21]。

1.2 艾灸調(diào)節(jié)UC患者結(jié)腸黏膜免疫

BTNL2基因的表達具有廣泛性，可表達于腦、心臟、腎臟、肝臟、腎臟、小腸、結(jié)腸、胸腺中，但是BTNL2蛋白質(zhì)的表達多存在與黏膜和淋巴組織中。研究發(fā)現(xiàn)當結(jié)腸上皮大量炎性反應滲出，上皮細胞生長出現(xiàn)異常調(diào)控，結(jié)腸中BTNL2也處于高表達，說明BTNL2參與調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜免疫[22]。研究發(fā)現(xiàn)BTNL2基因突變與自身免疫性疾病有關[23]，在調(diào)節(jié)T細胞過程中發(fā)揮重要作用。T細胞亞群異常活化會引起UC發(fā)病，而BTNL2可以抑制T細胞的活化，在T淋巴細胞活化過程中抑制CD4+T細胞活化增殖，從而達到治療UC目的。HLA-D家族的一系列生物標志物與BTNL2關系最為密切，HLA-D屬于HLA-Ⅱ類分子，是外源性抗原的遞呈分子，可激活免疫應答，過度表達會引起免疫反應，這可能是UC發(fā)病機制之一。趙文文等[24]通過PCR法分析有關的臍灸療法對緩解期UC患者結(jié)腸黏膜內(nèi)相關靶點的調(diào)控，對比腸黏膜相關靶點治療前后生物標志物的表達，可以發(fā)現(xiàn)臍灸治療后的UC患者結(jié)腸黏膜中BTNL2表達明顯上調(diào)，HLA-DQA1、HLA-DRA均明顯下調(diào)。臍灸療法可有效提升結(jié)腸黏膜中BTNL2的表達，并且對2個HLA分子具有良好抑制作用，從而抑制UC結(jié)腸黏膜中過度活化的免疫應答。

2 艾灸治療UC的實驗機制研究

2.1 艾灸調(diào)節(jié)UC腸道菌群

腸道菌群是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，具有促消化和營養(yǎng)吸收、免疫調(diào)節(jié)、生物屏障等生理功能。腸道菌群與腸黏膜的正常發(fā)育相關，腸道菌群缺失會導致腸黏膜絨毛毛細血管、黏膜淋巴組織的發(fā)育出現(xiàn)缺陷，影響細胞分泌。腸道菌群還可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的Toll樣受體表達，介導免疫反應[25]。

研究表明UC發(fā)病與腸道菌群失調(diào)有著密切聯(lián)系[27]，腸道內(nèi)菌群數(shù)量和比例發(fā)生變化，或腸道菌群通過介導免疫反應都可影響腸道炎性反應發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)UC患者腸道菌群種類和數(shù)量都發(fā)生了變化[28]，且在UC發(fā)病過程中不僅僅是單一菌群失調(diào)，通常存在多種菌群數(shù)量的改變，主要表現(xiàn)為益生菌的減少和條件致病菌的增加。艾灸關元、足三里能夠調(diào)節(jié)UC小鼠腸道菌群群落豐度的異常改變，促進UC模型小鼠腸道菌群多樣性的恢復[29]。艾灸雙側(cè)天樞穴可以減少UC大鼠腸道內(nèi)糖桿菌屬、鞘氨醇單胞菌和巴氏桿菌屬，促進UC大鼠腸道內(nèi)菌群水平趨近正常[30]，糾正結(jié)腸黏膜病變。

2.2 艾灸可改善結(jié)腸黏膜屏障功能

結(jié)腸黏膜屏障是維護腸穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，結(jié)腸黏膜屏障損傷導致細菌易位和全身性炎性反應，UC患者結(jié)腸黏膜屏障遭受破壞，使得病原微生物、毒素和抗原在內(nèi)的潛在有害物質(zhì)從受損腸黏膜侵入人體，觸發(fā)相關炎性反應。

結(jié)腸黏膜機械屏障由緊密連接蛋白（如Claudin蛋白、Occludin蛋白）、細胞間黏附分子（JAMs）、胞質(zhì)蛋白（如ZO-1）等結(jié)構(gòu)蛋白分子共同構(gòu)成的一道機械屏障[31]。緊密連接蛋白在維持腸黏膜屏障完整性和通透性中起重要作用[31]，緊密連接蛋白的缺失會破壞腸黏膜完整性而導致腸黏膜通透性增高，并與免疫因子相互作用，誘發(fā)結(jié)腸道炎性反應[33]。既往研究表明在UC大鼠結(jié)腸組織中Occludin蛋白、JAM1蛋白、ZO-1等蛋白含量均明顯降低，隔藥灸預處理“天樞”可以有效提高Occludin蛋白、JAM1蛋白、ZO-1蛋白含量提升，對腸黏膜機械屏障中緊密連接蛋白起到保護作用[34]。麥粒灸中脘、關元、足三里可上調(diào)UC大鼠結(jié)腸黏膜的Occludin蛋白及ZO-1mRNA表達[35]，促進修復結(jié)腸黏膜機械屏障，達到治療UC的目的。

UC病變累及黏膜層與黏膜下層，結(jié)腸黏膜下層由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，結(jié)腸黏膜細胞外基質(zhì)（ECM）是構(gòu)成疏松結(jié)締組織的重要組成部分，ECM的降解引起了UC的發(fā)生發(fā)展，而這一降解過程主要依賴于MMPs來完成。MMPs是一類巨噬細胞、VSMC等分泌的分解細胞外基質(zhì)組分的Zn依賴性蛋白酶家族。葛維[36]采用艾灸天樞、足三里治療UC模型大鼠，發(fā)現(xiàn)艾灸可以抑制MMP-1與TIMP-1的表達，從而促進了ECM的合成及阻止了ECM的進一步降解，使結(jié)腸黏膜得到修復并防止結(jié)腸黏膜進一步損傷，起到對UC的治療目的。

2.3 艾灸對UC大鼠免疫細胞的影響

2.3.1 艾灸調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡

Th1和Th2是輔助性T細胞的2個重要亞群，Th1細胞主要參與細胞免疫，分泌IL-2、IL-12、INF-γ、TNF-β，介導炎性反應的發(fā)生。Th2與體液免疫有關，主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等抗炎細胞因子。目前研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2細胞及其分泌的IL-2、INF-γ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12表達失衡是UC發(fā)病重要機制之一。陳艷萍等[37]研究提示UC大鼠體內(nèi)Th1/Th2失衡，通過隔藥灸天樞、氣海治療，可下調(diào)結(jié)腸組織中INF-γ、IL-12水平，并上調(diào)IL-4、IL-10，促使Th1/Th2恢復平衡，減輕炎性反應，調(diào)控免疫平衡達到治療UC目的。

2.3.2 艾灸調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞平衡

Th17和Treg是CD4+T細胞2種與UC發(fā)病相關的重要亞型。研究表明UC患者結(jié)腸黏膜組織及外周血清中Th17細胞及其分泌的炎性細胞因子都呈現(xiàn)出高表達，而Treg細胞數(shù)量明顯減少，且隨著UC病情加重，Th17/Treg失衡加劇[38]。Th17細胞過度活化和Treg細胞抑制功能異常都會引起的免疫異常從而導致UC發(fā)生發(fā)展。研究顯示UC大鼠結(jié)腸黏膜中IL-17、IL-23表達水平均高于正常水平，相關免疫平衡被打破，引起UC發(fā)病。隔藥灸可下調(diào)UC大鼠結(jié)腸黏膜中IL-17、IL-23表達[39]，幫助Th17/Treg免疫平衡的恢復達到治療UC的目的。TGF-β是Treg細胞分泌的主要細胞因子之一，是一種重要的負性免疫調(diào)節(jié)因子，能抑制免疫活性細胞的增殖分化及細胞因子和抗體的產(chǎn)生。實驗證明UC大鼠血清含量中TGF-β表達降低，破壞Th17/Treg平衡是導致UC發(fā)生發(fā)展的因素之一。溫和灸關元、足三里可以上調(diào)外周血清TGF-β含量，調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞間比例，通過恢復免疫平衡治療UC[40]。

2.4 艾灸調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜上皮細胞凋亡

有研究表明艾灸可通過抑制結(jié)腸黏膜上皮細胞凋亡治療UC。細胞凋亡是細胞自主的有序死亡過程，結(jié)腸隱窩細胞通過細胞凋亡清除衰老細胞，以維持腸功能穩(wěn)態(tài)[41]。研究證實，UC患者結(jié)腸黏膜上皮細胞凋亡速率明顯增快，使得隱窩細胞因過度增殖而結(jié)構(gòu)破壞，進而導致腸道黏膜機械屏障受損[42]。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）是花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（PGE2）過程中的關鍵酶，可以通過調(diào)控AA和PGE2水平來調(diào)節(jié)各種促凋亡和抑凋亡因子的表達。PGE2是一種可引起腸道潰瘍發(fā)生的炎性反應因子。實驗研究顯示UC大鼠結(jié)腸組織中COX-2和PGE2都呈現(xiàn)出高表達[43]。

Bcl-2基因家族在細胞凋亡基因調(diào)控網(wǎng)絡中起到關鍵作用，這其中包括以Bcl-2和Bax為代表的抗凋亡基因和促凋亡基因[44]。Bcl-2基因編碼可直接影響線粒體功能，抑制細胞凋亡[45]。Bax基因在跨膜點位的編碼區(qū)可自身形成同源二聚體或與Bcl-2形成異源二聚體，從而促進細胞凋亡。Bax作為促細胞凋亡基因，并且可以影響抗凋亡基因Bcl-2的凋亡作用，所以Bcl-2/Bax的比例一定程度上決定了細胞的存亡[46]。上皮細胞凋亡程度隨著Bcl-2/Bax比例升高而活躍。UC的發(fā)病與結(jié)腸黏膜上皮細胞和炎性細胞的異常凋亡有著密切聯(lián)系。隔姜灸、隔蒜灸及溫和灸“均可抑制UC機體結(jié)腸組織COX-2、Bcl-2的表達并降低PGE2含量，通過下調(diào)Bcl-2從而調(diào)節(jié)了Bcl-2/Bax比例關系，使結(jié)腸黏膜上皮細胞凋亡趨向正常[47]。

Fas和FasL也可引起細胞凋亡，F(xiàn)as是位于細胞上的跨膜受體，F(xiàn)asL為Fas的配體，兩者結(jié)合就和會導致細胞凋亡的發(fā)生。研究表明隔藥灸可以下調(diào)UC大鼠血清中Fas和FasL的表達，抑制結(jié)腸組織上皮細胞異常凋亡，達到治療UC目的[48]。

3 展望與總結(jié)

潰瘍性結(jié)腸炎病因復雜，發(fā)病機制尚未完全明確，目前已知艾灸可通過多靶點多通路協(xié)同作用于機體改善腸道炎性反應，但具體機制尚需要進一步闡明。根據(jù)艾灸療法的特點，目前艾灸治療UC機制研究存在以下幾個方面值得深入探討。不同灸量會產(chǎn)生不同灸效，不同灸量艾灸治療UC臨床有效率存在差異，灸量主要取決于艾柱大小、施灸壯數(shù)、施灸頻次等。臨床上對于艾灸治療UC的灸量尚無統(tǒng)一標準，未來研究可探索不同艾柱大小、施灸壯數(shù)、施灸頻次對于UC治療的影響，進一步明確灸量與艾灸治療效應的具體關系。艾灸根據(jù)施灸形式的不同，對于UC療效也有差異。相關研究匯總近十年治療腹瀉相關疾病的灸法，發(fā)現(xiàn)溫和灸和隔物灸對于慢性腹瀉型疾病療效更佳[49]。艾灸調(diào)節(jié)免疫功能因腧穴配伍不同而有差異，多選用督脈及膀胱經(jīng)振奮陽氣，任脈以調(diào)節(jié)氣血，多氣多血的陽明經(jīng)以激發(fā)胃氣[50]。未來應結(jié)合傳統(tǒng)針灸理論，探究不同腧穴配伍及選穴原則治療效應機制，為臨床的優(yōu)化選穴提供指導。

綜上所述，不同灸法和灸量對UC治療效應及療效差異已經(jīng)有相關闡述，但如何進一步改善具體癥狀、減少UC復發(fā)，以及具體效應間和量效關系方面的研究尚不全面。未來可作進一步研究以探尋最優(yōu)療法，并對艾灸干預治療的不同時機進行對比，以期形成一套較為綜合完善的艾灸治療方案，獲得艾灸治療UC的最佳臨床療效。

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（2020-05-14收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81674074）——基于VDR信號通路探討艾灸對UC腸道抗菌肽的調(diào)控機制研究;上海市衛(wèi)生計生委優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃項目（2018YQ11）——艾灸干預潰瘍性結(jié)腸炎E3泛素連接酶TRIM31的免疫調(diào)節(jié)機制;上海市揚帆計劃（17YF1417600）——針灸調(diào)控UC結(jié)腸組織差異表達circRNAs篩選與生物信息學挖掘作者簡介：鐘蕊（1995.08—），女，碩士，研究方向：針灸治療消化疾病的臨床與實驗研究，E-mail：ZR1010xinxinxin@163.com通信作者：周志剛（1971.05—），男，博士，教授，研究方向：隔藥餅灸治療子宮內(nèi)膜異位癥的機制研究，E-mail：long-1987@126.com;許瓊（1995.06—），女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：針灸作用的基本原理與應用規(guī)律研究，E-mail：lkunshan@163.com