張 卿 李國(guó)臣 劉育碩

1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2.河北省保定市第一中醫(yī)院，河北 保定 071000；3.河北大學(xué)，河北 保定 071000

腎性貧血(Renal Anemia,RA)是指由各類(lèi)腎臟疾病造成促紅細(xì)胞生成素(EPO)的相對(duì)或者絕對(duì)不足導(dǎo)致的貧血，以及尿毒癥患者血漿中的一些毒性物質(zhì)通過(guò)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血[1]，是慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率與腎功能衰竭成正相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為主要與促紅細(xì)胞生成素相對(duì)或絕對(duì)缺乏、紅細(xì)胞壽命縮短、尿毒癥毒素及紅細(xì)胞生成抑制因子的存在、葉酸、維生素B12和鐵的缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鋁中毒、失血、與透析相關(guān)的溶血等有關(guān)[2]。感染、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、鐵調(diào)素、藥物等也會(huì)加重貧血的進(jìn)展和降低機(jī)體造血系統(tǒng)對(duì)EPO的反應(yīng)[3]。臨床上以促紅素及鐵劑治療為主，療效比較確切，但副作用較多，以高血壓最常見(jiàn)。筆者經(jīng)過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用促紅素和鐵劑的同時(shí)，辨證加用健脾柔肝中藥治療腎性貧血，療效滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年12月至2019年6月期間就診于保定市第一中醫(yī)院腎病科門(mén)診腎性貧血患者60例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對(duì)照組和治療組各30例。對(duì)照組中男性20例，女性10例，年齡35～61歲，平均年齡(37.9±8.6)歲，病程1～9年，平均病程(4.98±1.08)年。觀察組中男性16例，女性14例，年齡32～63歲，平均年齡(35.6±9.5)歲；病程2～8年，平均病程(5.12±0.96)年，兩組患者在性別、年齡、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照KDIGO2012慢性腎臟病的評(píng)估和管理標(biāo)準(zhǔn)制定)[4]：3期GFR在30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期GFR在15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期GFR<15 mL/(min·1.73 m2)。

②貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照1972年WHO制定的標(biāo)準(zhǔn))：年齡≥15歲，男性血紅蛋白<130 g/L，成年非妊娠女性血紅蛋白<120 g/L，成年妊娠女性<110 g/L。在診斷腎性貧血時(shí)，需酌情考慮居住地海拔高度對(duì)血紅蛋白的影響。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中“慢性腎衰竭、血虛證”的診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂脾虛肝郁證型。

主癥：全身疲乏，面色淡白或萎黃，情志抑郁，脘腹脹滿(mǎn)，氣短懶言，頭暈心悸，食少納呆；次癥：腰膝酸軟，惡心欲吐，腹痛腹瀉，瀉后痛減，肢體麻木，失眠，月經(jīng)量少、色淡；舌脈：舌質(zhì)淡有齒痕，苔薄白，脈弦細(xì)。

以上標(biāo)準(zhǔn)主癥至少有3條，次癥至少有1條，方可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性腎臟病CKD3～5期及貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②70 g/L

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠或哺乳期婦女；②年齡<18歲和年齡>65歲；③合并其他造成貧血的嚴(yán)重疾病，如白血病、消化道潰瘍、腫瘤、功能性子宮出血、肝臟疾病等；④合并惡性高血壓、腦出血、急性腦梗死、急性心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①未按規(guī)定服藥無(wú)法判定療效。②對(duì)所選用的藥物有過(guò)敏或因用藥過(guò)敏而無(wú)法進(jìn)行觀察者。③在治療期間接受過(guò)輸血、透析(血液透析或腹膜透析)及手術(shù)治療者。④發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥等，難以繼續(xù)治療。

退出病例按退出時(shí)療效納入療效判定。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 一般治療：低鹽低脂優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，重組人促紅素注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050090，生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)50 IU/kg皮下注射，3次/周，若治療4周，血紅蛋白(Hb)升高且接近130 g/L，則將促紅素的量減25%，若治療4周，Hb升高未達(dá)到110 g/L，則將促紅素的量增加每次20 IU/kg；琥珀酸亞鐵片(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083003，生產(chǎn)廠家：四川奧邦藥業(yè)有限公司)0.1 g，2次/日口服。

1.4.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加服健脾柔肝中藥煎劑，300 mL/次，2次/日?；A(chǔ)方為：生白芍30 g，川芎15 g，生黃芪40 g，當(dāng)歸15 g，黨參15 g，生地黃10 g，炙甘草15 g，醋柴胡10 g，防風(fēng)15 g，陳皮10 g，炒白術(shù)15 g，制何首烏20 g，兼血瘀者加丹參30 g、懷牛膝10 g。兼濕熱者加茯苓20 g、生薏苡仁30 g、車(chē)前子30 g(包煎)。

1.4.3 療程及其他 療程均為2個(gè)月，并隨訪3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察患者癥狀緩解及復(fù)發(fā)情況，監(jiān)測(cè)治療前后血常規(guī)(血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積)、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵飽和度、腎功能(血肌酐、尿素氮)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬訂癥狀分級(jí)量化表，見(jiàn)表1。

表1 慢性腎衰竭RA癥狀分級(jí)量化表

1.6 療效判定

1.6.1 癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中“慢性腎衰竭”的臨床療效標(biāo)準(zhǔn)制定。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥狀積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀積分減少≥30%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善甚或加重，癥狀積分減少<30%。

注：計(jì)算公式采用尼莫地平法：治療指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前總積分]×100%。

1.6.2 西醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年K/DOQI指南[4]及貧血的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：全部療程結(jié)束后，男性Hb≥110 g/L，女性Hb≥120 g/L，或上升幅度達(dá)30 g/L；HCT≥30%或上升幅度達(dá)10%；Scr、BUN下降≥20%。有效：全部療程結(jié)束后，Hb上升幅度達(dá)15～30 g/L；HCT上升幅度達(dá)5%～10%；Scr、BUN下降≥10%。無(wú)效：全部療程結(jié)束后，臨床癥狀未得到改善甚或加重，實(shí)驗(yàn)室檢査指標(biāo)Hb、HCT、Scr、BUN穩(wěn)定甚至惡化。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、血清鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSA)比較 兩組患者治療后Hb、HCT、SF、TSA 均較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后Hb、HCT、SF、TSA均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后Hb、HCT、Fe、TSAT比較

2.2 兩組患者治療前后血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)比較 兩組患者治療后Scr、BUN水平均有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組治療后Scr、BUN較對(duì)照組降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Scr、BUN比較

2.3 兩組患者證候療效比較 觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者證候療效比較 [例(%)]

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，由于患者對(duì)其知曉率及重視程度較低，其整體的治療率和達(dá)標(biāo)率并不理想。目前的治療以鐵劑和促紅素為主，療效確切，促紅細(xì)胞生成素(EPO)，是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化，慢性腎臟病患者貧血的主要原因是EPO生成不足，本研究中所用重組人促紅素注射液，與天然產(chǎn)品相比，生物學(xué)作用在體內(nèi)、外基本一致，除了可以刺激骨髓造血改善貧血，其本身對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能為細(xì)胞凋亡減少、增加腎小管再生、半胱天冬酶活性降低以及間質(zhì)纖維化減少[6-7]。其主要的不良反應(yīng)有高血壓、癲癇、透析通路血栓、肌痛及輸液樣反應(yīng)、rHuEPO抗體介導(dǎo)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)等[8]。琥珀酸亞鐵片屬于有機(jī)鐵鹽，經(jīng)口服后，其鐵離子在腸道中緩慢釋放[9]，在酸性環(huán)境下產(chǎn)生亞鐵離子[10]，促進(jìn)血紅蛋白合成，提高血紅蛋白含量。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如惡心、腹瀉等。

中醫(yī)無(wú)“腎性貧血”的病名，據(jù)其疲勞乏力、氣短、心悸、面色萎黃、眼結(jié)膜蒼白、唇甲蒼白無(wú)光澤等臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“虛勞”“血虛”“腎勞”“血?jiǎng)凇钡确懂牐浠静C(jī)包括本虛標(biāo)實(shí)兩個(gè)方面，本虛以脾腎虛衰為主，腎為先天之本，藏精髓于骨內(nèi)以生血，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾腎虛衰，氣血生化乏源，五臟六腑四肢百骸無(wú)以滋養(yǎng)；標(biāo)實(shí)為腎病日久，傷及其他臟腑，臟腑功能失調(diào)，變生水濕、濕熱、痰濁、瘀毒等病理產(chǎn)物，影響臟腑氣機(jī)運(yùn)行，損傷氣血化生而至血虛；故多數(shù)醫(yī)家重視從健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)益氣血、祛除邪毒入手治療腎性貧血，并取得了很好的臨床效果。如馬鴻杰[11]主任醫(yī)師以補(bǔ)益脾腎、活血化瘀、益氣養(yǎng)血治療為主，孫偉[12]教授則治以益腎清利活絡(luò)，扶正與祛邪同用，使邪去正安，補(bǔ)虛損亦不戀邪。曹式麗[13]治療腎性貧血，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)脾腎的同時(shí)，應(yīng)注重祛除濕濁毒邪、活血化瘀利水，使邪有出路，治宜三仁湯、藿香正氣散、平胃散、三妙丸、五味消毒飲加減。馬曉燕教授[14]主張祛除內(nèi)毒，提出解毒、排毒、抗毒三法，解毒法即用化濕、活血、清熱藥物清除水、濕、痰、瘀等毒邪；排毒法遵循“開(kāi)鬼門(mén)，潔凈府”，加入枳實(shí)、厚樸、大黃等藥材，排泄?jié)岫臼蛊洳荒芎膫幯?；抗毒法以黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、太子參、何首烏等藥補(bǔ)益氣血，輔以牡蠣、龍骨等收斂固澀以益氣養(yǎng)陰。

筆者通過(guò)學(xué)習(xí)經(jīng)典，從《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生血?dú)狻薄ⅰ睹}訣匯辨》“肝屬于木，旺于春，春乃少陽(yáng)之氣，萬(wàn)物之所資以發(fā)生者也”、《千金要方》“腎勞病者，補(bǔ)肝氣以益之”、肝腎同源，精血同源等理論中總結(jié)出肝臟具有化生氣血的功能，肝血充足，可充養(yǎng)腎精。肝在五行屬木，腎在五行屬水，水能生木，腎陰能涵養(yǎng)肝陰，腎臟功能衰竭，水不涵木，則肝陽(yáng)偏亢；血虛不能濡養(yǎng)肝臟，肝臟疏泄功能失?？芍赂斡?；脾胃為后天之本，為氣血生化之源，肝血有賴(lài)于脾氣的資生，而肝血充足，肝氣疏泄功能正常，又能促進(jìn)脾之運(yùn)化。脾的正常運(yùn)化，生血及統(tǒng)血功能均需要肝的疏泄調(diào)節(jié)才能完成，肝脾與血液的生成、運(yùn)行關(guān)系密切。故在臨床中總結(jié)出健脾柔肝法治療腎性貧血。

方中重用生白芍養(yǎng)血柔肝為君；當(dāng)歸補(bǔ)血和血；生黃芪、黨參、炒白術(shù)、炙甘草補(bǔ)氣健脾，甘溫補(bǔ)中為臣；川芎辛散溫通，上行頭目，下行血海，中開(kāi)郁結(jié)，旁通絡(luò)脈，暢達(dá)血脈；陳皮調(diào)理氣機(jī)，理氣和胃，以助升降之復(fù)，使清濁之氣各行其道；川芎行血，陳皮行氣，使諸藥補(bǔ)而不滯；防風(fēng)專(zhuān)入肝脾，舒脾升陽(yáng)，助黨參、白術(shù)以健脾止瀉，兼散肝郁，合白芍使其斂而勿過(guò)，疏泄復(fù)常，兼為佐使；何首烏炙用甘澀微溫，入肝腎經(jīng)，補(bǔ)肝腎，益精血，方藥整體比較平和，無(wú)大溫大補(bǔ)之藥，久服方可見(jiàn)效。從本研究的結(jié)果中我們可以看到觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，貧血指標(biāo)明顯改善，腎功能也有所恢復(fù)，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療本病能有效改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。其具體作用機(jī)制的研究還有待進(jìn)一步深入、廣泛的開(kāi)展。其遠(yuǎn)期臨床療效還需要繼續(xù)觀察，今后的研究我們將會(huì)更深入、細(xì)化、系統(tǒng)，為臨床治療腎性貧血提供新思路和方法。