阿衣西布衛(wèi)·庫(kù)爾班，戰(zhàn)英杰，王景，董志紅

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院體檢與健康管理科，烏魯木齊 830011

宮頸癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中其發(fā)病率僅次于乳腺癌，為女性第二大惡性腫瘤、生殖系統(tǒng)第一大惡性腫瘤[1]。目前宮頸癌的發(fā)病率仍逐年上升，發(fā)病趨于年輕化，是婦科疾病中致死率較高的一種[2-3]。因此，早期診斷對(duì)宮頸癌的治療及預(yù)后具有極大的幫助，而腫瘤標(biāo)志物具有重現(xiàn)性好、易于檢測(cè)等特點(diǎn)，在腫瘤的篩查和診斷中具有重要作用。血清鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）作為一種特異性較好的宮頸癌標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于宮頸癌的診斷中[4]。但單項(xiàng)血清SCCA檢測(cè)診斷宮頸癌的靈敏度較低，不利于宮頸癌的檢出[5]。研究表明，血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）提示機(jī)體惡變，糖類(lèi)抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）多用于卵巢癌預(yù)后的判斷[6]。劉馨和白艷香[7]的研究顯示，SCCA在卵巢癌早期診斷中的特異度較低，而在宮頸癌患者中有較高的陽(yáng)性率。有研究指出，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高宮頸癌的診斷效能[8]。本研究探討血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年6月至2018年6月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的60例宮頸癌患者，作為宮頸癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南（試行）》[9]中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②未服用激素類(lèi)藥物；③未接受過(guò)手術(shù)、放療或化療；④年齡為20～65歲；⑤入院前作息飲食規(guī)律，未吸煙、飲酒或使用非法藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；②妊娠或哺乳期女性；③合并其他子宮疾病；④合并嚴(yán)重感染性疾病。60例患者中，病理類(lèi)型：鱗狀細(xì)胞癌52例，腺癌7例，腺鱗癌1例；臨床分期：Ⅰ期47例，Ⅱ期13例；腫瘤直徑：＜4 cm 39例，≥4 cm 21例。另選擇同期90例健康體檢者作為對(duì)照組。兩組研究對(duì)象的年齡、孕次、產(chǎn)次、絕經(jīng)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有研究對(duì)象及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組研究對(duì)象的基線(xiàn)特征

1.2 檢測(cè)方法

抽取兩組研究對(duì)象的靜脈血2～3 ml，2 h內(nèi)常規(guī)離心，保留血清并低溫保存待檢。采用微粒子發(fā)光法檢測(cè)血清CYFRA21-1、SCCA、CA153水平，儀器為雅培i2000SR型全自動(dòng)免疫分析儀，參照試劑使用說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄并比較宮頸癌組和對(duì)照組的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平，分析CYFRA21-1、SCCA和CA153單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值。聯(lián)合診斷時(shí)CYFRA21-1、SCCA或CA153任意一項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性即判斷為陽(yáng)性。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陰性）例數(shù)×100%，準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性+真陰性）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)評(píng)價(jià)診斷效能，計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC），并應(yīng)用約登指數(shù)尋找最佳截?cái)帱c(diǎn)，采用DeLong法比較不同AUC的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比較

宮頸癌組患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組研究對(duì)象血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比較（±s）

表2 兩組研究對(duì)象血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比較（±s）

組別宮頸癌組（n=6 0）對(duì)照組（n=9 0）t值P值C Y F R A 2 1-1（p g/m l）4.7 7±1.8 6 3.3 4±0.8 7 6.3 3 5 0.0 0 0 S C C A（n g/L）1.5 4±0.8 7 0.9 8±0.4 6 5.1 3 0 0.0 0 0 C A 1 5 3（μ g/L）9.7 8±3.9 8 6.7 9±2.5 4 5.6 1 9 0.0 0 0

2.2 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷宮頸癌的ROC曲線(xiàn)

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153均對(duì)宮頸癌具有較高的診斷效能，其 AUC 分別為 0.829（95% CI：0.758～0.885）、0.744（95% CI：0.666～0.811）和 0.803（95% CI：0.734～0.866），兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合診斷宮頸癌的AUC為0.929（95% CI：0.875～0.964），明顯高于血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨(dú)診斷的結(jié)果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.035、3.953、3.917，P＜0.01）。約登指數(shù)提示血清CYFRA21-1、SCCA和CA153單獨(dú)診斷宮頸癌的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為4.21 pg/ml、1.59 ng/L和8.81 μg/L。（圖1）

圖1 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷宮頸癌的ROC曲線(xiàn)

2.3 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷效能

血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合檢測(cè)診斷宮頸癌的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為88.00%、81.67%、92.22%、87.50%和88.30%，其靈敏度高于CYFRA21-1、SCCA和CA153單獨(dú)診斷的結(jié)果，準(zhǔn)確度和陰性預(yù)測(cè)值均高于SCCA、CA153單獨(dú)診斷的結(jié)果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌的診斷效能（%）

3 討論

宮頸癌是在全球女性中僅次于乳腺癌和結(jié)直腸癌的第3個(gè)常見(jiàn)的惡性腫瘤，是最常見(jiàn)的女性生殖道惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年新發(fā)宮頸癌病例近50萬(wàn)，約20萬(wàn)女性死于宮頸癌，中國(guó)每年新發(fā)病例達(dá)13萬(wàn)多，且年輕患者的比例逐漸上升[2-3]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素，HPV感染的女性宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)HPV感染女性的217倍[10]。由于早期宮頸癌患者無(wú)明顯臨床癥狀，且發(fā)病比較緩慢，一旦發(fā)現(xiàn)往往錯(cuò)過(guò)最佳的診療時(shí)機(jī)，給患者的生命健康帶來(lái)嚴(yán)重的不良影響。因此，早期診斷對(duì)于宮頸癌的早治療和預(yù)后改善極其重要[11]。腫瘤標(biāo)志物在正常人的體內(nèi)含量極低，但在腫瘤患者體內(nèi)的含量卻較高，因其檢測(cè)操作簡(jiǎn)便，易于被患者接受，可對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行早期診斷[12]。但單個(gè)腫瘤標(biāo)志物診斷宮頸癌的靈敏度常常較低。本研究通過(guò)血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合檢測(cè)對(duì)宮頸癌進(jìn)行診斷，分析其診斷效能。

腫瘤標(biāo)志物主要指特征性存在于惡性腫瘤或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，能夠反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[13]。SCCA是特異度較高的鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)志物，臨床上常用于鱗狀細(xì)胞起源的惡性腫瘤的診斷，由于宮頸癌最多見(jiàn)的病理類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌，故臨床上常用SCCA作為宮頸癌的診斷標(biāo)志物[14]。研究表明，SCCA還與宮頸癌的分期密切相關(guān)[15]。CA153在細(xì)胞黏附及細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用中具有重要意義，能夠促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞分離，抑制T淋巴細(xì)胞和淋巴因子殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移[16]。CA153屬于廣譜的糖類(lèi)抗原腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤中均有表達(dá)，目前主要用于乳腺癌的診斷和治療，但在宮頸癌、卵巢癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤中也常常升高[17]。CYFRA21-1是角蛋白家族成員，分布于正常組織表層，機(jī)體出現(xiàn)惡性病變時(shí)，蛋白酶激活，加速細(xì)胞降解，促使大量角蛋白片段進(jìn)入血液，上調(diào)CYFRA21-1的表達(dá)[18]。雖然血清 CYFRA21-1、SCCA和CA153檢測(cè)能夠在一定程度上診斷宮頸癌，但其靈敏度較低，并不能對(duì)宮頸癌做出較準(zhǔn)確的診斷。

本研究比較了宮頸癌組和對(duì)照組的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平，結(jié)果顯示，宮頸癌組患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），表明宮頸癌患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均升高。因此，可以應(yīng)用血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平對(duì)宮頸癌進(jìn)行早期診斷。ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153均對(duì)宮頸癌具有較高的診斷效能，利用約登指數(shù)計(jì)算的最佳截?cái)帱c(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合診斷宮頸癌的AUC高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷的結(jié)果，聯(lián)合診斷的靈敏度高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)診斷的結(jié)果，表明血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合檢測(cè)能夠提高診斷宮頸癌的靈敏度，有助于宮頸癌的準(zhǔn)確診斷。Li等[19]的研究亦指出，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合診斷宮頸癌具有較高的靈敏度，可用于宮頸癌的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)，與本研究結(jié)果相似。有研究證實(shí)，多數(shù)腫瘤標(biāo)志物在正常人體內(nèi)亦存在，雖然在質(zhì)和量上存在明顯差異，卻又存在交叉、界限模糊[20]。因此，單個(gè)腫瘤標(biāo)志物診斷時(shí)靈敏度常常較低，致使宮頸癌的診斷準(zhǔn)確度較低。此外，在檢測(cè)過(guò)程中不可避免地會(huì)出現(xiàn)一定的誤差以及各項(xiàng)因素的干擾，導(dǎo)致診斷的準(zhǔn)確度下降，靈敏度較低[21]。但當(dāng)血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，相互間具有協(xié)同作用，某一指標(biāo)出現(xiàn)誤差時(shí)可以由其他的指標(biāo)彌補(bǔ)，從而增加了宮頸癌診斷的準(zhǔn)確度，提高了靈敏度。因此，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合診斷宮頸癌的效能高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。有研究表明，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷宮頸癌的準(zhǔn)確度與靈敏度更高[22-23]，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯(lián)合診斷宮頸癌具有較高的靈敏度，可作為宮頸癌診斷的有效指標(biāo)。