劉輝，秦厚應(yīng)，唐偉，陸友金*

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 合肥；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，安徽 合肥)

0 引言

隱球菌肺炎是主要由新型隱球菌(Crytococcus neoformans)感染引起的一種亞急性或慢性肺部真菌病，多見于免疫功能受損患者或有相關(guān)接觸史的患者，但近些年免疫功能正常者發(fā)病率有所增多。隱球菌在自然界分布廣泛，家鴿和家禽的糞便是其常見傳染源，主要侵犯患者肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。隱球菌肺炎的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)無特異性。部分患者為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查和治療隨訪證實(shí)為隱球菌感染。另有部分病例被誤診為肺癌，經(jīng)病理確診為隱球菌肺炎。本文對(duì)2017年4月至2019年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院診治的隱球菌肺炎患者的臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2017年4月至2019年12月診斷的40例隱球菌肺炎患者為研究對(duì)象，其中男性24例，女性16例，年齡20～87歲，平均(47.8±17)歲?；颊呓?jīng)組織病理、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、腦脊液墨汁染色以及臨床診斷為隱球菌肺炎、隱球菌肺炎合并腦膜炎、隱球菌肺炎合并敗血癥。

1.2 研究方法

回顧性分析40例隱球菌肺炎患者的臨床資料，對(duì)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)等進(jìn)行分析。根據(jù)患者的免疫狀態(tài)，將所有患者分為免疫正常組和免疫受損組，并對(duì)兩組患者的呼吸道癥狀發(fā)生率、肺部影像學(xué)、中樞系統(tǒng)感染率、血液系統(tǒng)感染率及死亡率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件包分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤，計(jì)數(shù)資料用百分比(%)表示，兩組之間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病及環(huán)境暴露史

40例患者中，HIV感染患者15例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3例，血液系統(tǒng)惡性腫瘤2例，胃癌1例，慢性腎臟病2例，腎病綜合征1例，垂體大腺瘤1例，肝硬化失代償期1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎1例。其中一例有家鴿接觸史。

2.2 臨床表現(xiàn)

本研究40例患者中，發(fā)熱18例、咳痰10例、干咳6例、胸痛3例。合并隱球菌腦膜炎時(shí)患者可表現(xiàn)為頭痛(7例)、嘔吐(3例)、意識(shí)不清(3例)、干嘔(1例)、頭暈(1例)及抽搐(1例)。4例患者無任何臨床癥狀，僅體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部病灶，進(jìn)一步檢查后，明確為隱球菌感染。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

40例患者均行胸部高分辨CT檢查，肺部結(jié)節(jié)樣病變12例，斑片狀影25例，結(jié)節(jié)影和斑片狀影共存3例。其中2例病灶有空洞，1例合并同側(cè)胸腔積液，5例結(jié)節(jié)周圍有暈征，1例合并縱隔淋巴結(jié)腫大，3例因合并有卡氏肺孢子蟲感染而同時(shí)合并有雙肺磨玻璃影。15例為雙肺病變，其余25例為單肺病變。

2.4 診斷方法

所有患者均完善血標(biāo)本隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，39例為陽性，1例陰性(經(jīng)肺穿刺病理證實(shí)為隱球菌感染)。35例患者有明確病原學(xué)依據(jù)，其中21例行肺穿刺病理查見隱球菌，4例行胸腔鏡肺結(jié)節(jié)楔形切除術(shù)，5例行氣管鏡活檢證實(shí)，1例行超聲支氣管鏡縱隔淋巴結(jié)活檢病理提示隱球菌感染，4例血培養(yǎng)檢出新型隱球菌。其余5例患者缺乏病理資料，通過影像學(xué)資料及臨床特點(diǎn)，予以氟康唑治療后病灶明顯吸收，臨床診斷隱球菌肺炎成立。所有合并隱球菌腦膜炎患者均通過腦脊液墨汁染色查見隱球菌，1例患者頭皮腫物穿刺病理提示炎性滲出物背景下可見透亮外殼包繞的圓形球狀物，PAS(+)，結(jié)合臨床資料，診斷皮膚隱球菌感染。

表1 免疫受損組與免疫正常組亞組分析結(jié)果

2.5 亞組分析

本研究依據(jù)患者的免疫狀態(tài)，將所有患者分為免疫正常組(15例)和免疫受損組(25例)，免疫受損組患者包括HIV感染、惡性腫瘤接受全身化療、風(fēng)濕性疾病及腎臟疾病長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。結(jié)果顯示，免疫受損患者呼吸道感染癥狀發(fā)生率更高，且更容易合并隱球菌腦膜炎，但二者在雙肺累及率、血流感染發(fā)生率及死亡率方面無差異。見表1。

2.6 治療及預(yù)后

4例患者行手術(shù)切除病灶，術(shù)后均予以氟康唑治療2～4月；9例患者予以氟康唑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體治療；2例患者予以氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療；1例患者單用兩性霉素B脂質(zhì)體治療。其余患者均予以氟康唑常規(guī)治療，其中，合并卡氏肺孢子蟲感染者，予以SMZ聯(lián)合治療；合并巨細(xì)胞病毒感染者，予以更昔洛韋抗病毒治療。40例患者中，5例患者因免疫缺陷，多系統(tǒng)感染，病情控制不佳死亡；1例患者因惡性腫瘤死亡；3例自動(dòng)出院；4例失訪；8例患者正在隨訪；其余19例患者肺部病灶均吸收。

3 討論

新型隱球菌廣泛存在于土壤以及家鴿和家禽的糞便中。感染性氣溶膠可經(jīng)呼吸道吸入而導(dǎo)致隱球菌肺炎。其他常見的感染部位，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨及皮膚[1]。隱球菌感染通常表現(xiàn)為亞急性或慢性病程，多見于免疫功能受損者。本研究中有25例免疫受損患者，其中包括HIV感染、惡性腫瘤接受全身化療、風(fēng)濕性疾病及腎臟疾病長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的患者。近年來，免疫正常人隱球菌肺炎發(fā)病率越來越高。本研究中15例為免疫正?；颊撸渲?例患者無任何呼吸道感染癥狀，系體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變。因此，免疫正?；颊呷舴尾坎∽兛辜?xì)菌治療后無法吸收，需考慮隱球菌肺炎可能，并進(jìn)一步完善必要的鑒別檢查。李丹葉等[2]曾報(bào)道了兩例免疫正常宿主新生隱球菌肺炎，一例為接觸禽類后發(fā)病，另外一例為健康體檢發(fā)現(xiàn)。免疫正常者感染隱球菌后，若機(jī)體免疫力良好或隱球菌載量較低，可暫不發(fā)病，處于潛伏期；若機(jī)體免疫力下降，則可導(dǎo)致隱球菌相關(guān)感染癥狀[3]。隱球菌肺炎患者的臨床表現(xiàn)無特異性，可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛及呼吸困難等。隱球菌肺炎合并隱球菌腦膜炎時(shí)，可有頭痛、惡心、嘔吐和意識(shí)障礙等癥狀。免疫正常患者與免疫受損患者的臨床表現(xiàn)存在一定的差異[4]。本研究顯示，免疫正?；颊呖蔁o任何臨床癥狀，而免疫受損患者的臨床癥狀突出，甚至?xí)M(jìn)展為ARDS。

隱球菌肺炎的影像學(xué)缺乏特異性，通常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、團(tuán)塊和浸潤(rùn)影，結(jié)節(jié)邊界較清晰，可伴周圍暈征，多位于胸膜下，少數(shù)患者可出現(xiàn)空洞性病變、胸腔積液、間質(zhì)性結(jié)節(jié)或網(wǎng)格影[5]，因此很難單純通過肺部影像學(xué)診斷隱球菌感染。本研究中，免疫正?；颊叩挠跋駥W(xué)大多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和團(tuán)塊影，伴周圍暈征，免疫受損患者表現(xiàn)為浸潤(rùn)影、空洞及胸腔積液，這些與其他病例報(bào)道一致[2]。有研究表明，肺實(shí)變患者的血清隱球菌莢膜多糖抗原滴度和死亡風(fēng)險(xiǎn)高于單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)的患者[6]。

隱球菌肺炎的診斷，目前臨床上主要依靠組織病理學(xué)和相關(guān)標(biāo)本的病原學(xué)。對(duì)于有肺部實(shí)變的患者，可通過CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)或氣管鏡獲取組織標(biāo)本，病理學(xué)查見隱球菌可明確診斷。部分患者可通過痰液及氣管鏡肺泡灌洗液鏡檢或培養(yǎng)出隱球菌，但陽性率均較低，早期診斷價(jià)值有限。當(dāng)合并隱球菌腦膜炎或血流感染時(shí)，可通過腦脊液檢查及血培養(yǎng)確診。其他部位感染亦可獲取相應(yīng)病理學(xué)結(jié)果。此外，隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)在隱球菌的臨床診斷中發(fā)揮著重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過檢測(cè)血清或腦脊液標(biāo)本中隱球菌莢膜多糖抗原診斷隱球菌病，其敏感度和特異度可達(dá)93%～100%[7]。陳櫟江等通過比較隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)、肺組織病理學(xué)檢查以及傳統(tǒng)的鏡檢和培養(yǎng)等方法，發(fā)現(xiàn)隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)對(duì)診斷隱球菌肺炎的敏感率達(dá)98.1%，特異度為100%[8]。本研究中，40例患者的隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)陽性率為97.5%。其中，35例患者分別通過組織病理學(xué)及病原學(xué)檢查進(jìn)行診斷，取材方法包括肺穿刺活檢、胸腔鏡活檢、氣管鏡及超聲支氣管鏡以及皮膚包塊活檢等。其余5例患者通過影像學(xué)、隱球菌莢膜多糖檢測(cè)以及后續(xù)的治療隨訪，臨床診斷為隱球菌肺炎?？傊?，隱球菌肺炎的診斷不能局限于某一種方法，多種方法的同時(shí)檢測(cè)有助于提高陽性率。

隱球菌肺炎治療方法的選擇需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和免疫狀態(tài)，主要包括藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療可選用氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B。對(duì)于免疫正常無臨床癥狀且無其他系統(tǒng)累及者，可不予抗真菌治療或口服氟康唑200-400mg/天，療程3～6個(gè)月。有癥狀者療程可延長(zhǎng)至6～12個(gè)月。對(duì)于重癥患者，尤其是合并隱球菌腦膜炎者，常需聯(lián)合兩種藥物治療，如氟康唑聯(lián)合兩性霉素B，或兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療。對(duì)于內(nèi)科治療無效的局限性肺隱球菌病，可選擇外科手術(shù)切除[9]。本研究中，有4例患者接受手術(shù)切除，術(shù)后均予以氟康唑口服治療，隨訪后未見復(fù)發(fā)；合并隱球菌腦膜炎者，均予以兩種藥物聯(lián)合治療；其余患者接受氟康唑或兩性霉素B單藥治療。不同免疫狀態(tài)的患者，其治療轉(zhuǎn)歸存在較大差異。免疫正常患者多預(yù)后良好。免疫受損患者，部分因多系統(tǒng)感染難以控制而死亡，尚有部分患者隨訪中。

綜上所述，臨床上隱球菌肺炎多見于免疫功能受損的患者，免疫功能正常者亦可發(fā)病。然而，兩者在臨床表現(xiàn)和是否多系統(tǒng)累及方面均有較大差異。隱球菌肺炎的明確診斷仍需病原學(xué)或組織病理學(xué)檢查。隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)在隱球菌肺炎的早期診斷方面具有重要意義。早期診斷和及時(shí)治療是提高隱球菌肺炎患者治愈率的關(guān)鍵。