倪海波 孫雅琴

自2001年起，《麻省理工科技評論》每年都會評選出當年的“十大突破性技術”，這份在全球科技領域舉足輕重的榜單曾精準預測了腦機接口、智能手表、癌癥基因療法、深度學習等諸多熱門技術的崛起。在2018年的榜單上，“人造胚胎”赫然在列。

這項技術背后，凝聚了英國劍橋大學、美國密西根大學、美國洛克菲勒大學等數個研究團隊的心血。其入選理由是，在不使用卵細胞或精子細胞的情況下，研究人員僅從干細胞中就可以培育出類似胚胎的結構，為創(chuàng)造人造生命提供一條全新的途徑。

“從認識上來說，用干細胞研究胚胎早期發(fā)育是一個從無到有、從0到1的過程?！鼻迦A大學航天航空學院副教授邵玥說?；貒埃诿绹芪鞲髮W傅劍平教授實驗室學習和工作過，所做的剛好是“人造胚胎”。有趣的是，邵玥并不是一個傳統(tǒng)意義上的生物學學者，他的“本命”專業(yè)其實是力學。他傾向于解決那些有實用價值的問題，如果學科“碰撞”能夠迸發(fā)出解決問題的“火花”，他就樂于去打破邊界，去鉆研發(fā)展力學引導的生物與健康相關的新技術。用他的話說，“本質其實是在力學引導之下，把工程學、力學、生物學、醫(yī)學等相關領域融合交叉，解決臨床相關、應用相關的健康問題和醫(yī)療技術問題”。

跨過學科門檻

2006年，清華大學工程力學與航天航空工程專業(yè)大二學生邵玥參加了學校的暑期小學期項目。他遇到了一個有趣的課題，有關天然生物材料的研究。天然生物材料經過上億年的自然演化和優(yōu)勝劣汰才在自然界中脫穎而出，它們都是由多種成分組成的復合材料，具有優(yōu)異的性能，能夠為人造復合材料的設計與優(yōu)化提供范例。當時，清華大學馮西橋教授和趙紅平教授正在研究天然生物材料中的力學性能，比如蠶絲和蜘蛛絲的微納米結構與力學性能等。參與到這樣的課題中，邵玥仿佛推開了新世界的大門。

“在這之前，我一直以為力學就是和機械打交道的，沒想到還能和生物學、和‘活物扯上關系。”邵玥對“活物”有一種執(zhí)著，從涉足珍珠母等生物復合材料的強韌化機制開始，他越來越希望能夠探索一下力學與細胞組織之間的交叉。但真正跨過學科間的邊界并不容易。本科時，邵玥嘗試去了解生物學基礎，被“細胞”“蛋白”等術語先給了一個下馬威?！皩W科門檻是存在的”，邵玥明白了這個現實，想要跨過學科門檻，他必然要投入更多。“如果真有興趣去做一件事，‘時間和精力不應該成為障礙”，邵玥說。

在清華大學拿到固體力學專業(yè)碩士之后，邵玥遠赴美國密西根大學機械工程系攻讀博士學位，理由很簡單，導師傅劍平教授從事的方向剛好是機械工程與生物學交叉。到美國之初，他的精力主要放在了建立多尺度的生物力學實驗技術上?！拔覀冋f的對細胞進行微納米加工或者為它們構建微環(huán)境，其實就是借助生物力學手段搭個房子、修個草坪、搭個亭子、修棟樓，然后讓干細胞住進去，觀察它會和這個機械環(huán)境發(fā)生怎樣的相互作用，從而決定如何運用機械環(huán)境或者說工程手段對細胞行為進行調控，讓它產生我們想要的行為和功能?！贝藭r，邵玥的研究對象已經變成了干細胞。他覺得這是個有趣、有用的“家伙”——干細胞來自胚胎、胎兒或成體內，具有在一定條件下無限制自我更新與增殖分化能力，能夠產生表現型與基因型和自己完全相同的子細胞，也能產生組成機體組織、器官的已特化的細胞?！吧矬w由細胞組成，但細胞不是永生的，每隔一段時間，舊的細胞都會被新的細胞替換掉。新的細胞從哪里來？就是從干細胞來。干細胞就像一個源源不斷地能供給我們身體對細胞再生需求的源頭?！鄙郢h強調道。

此時的他，已經跨過了“萌新”階段。對生物學和力學的了解越深入，他就愈發(fā)明白對于細胞的刻板印象應該打破。古早時期，學界為細胞貼的標簽是“化工廠”，“一個囊泡里面包著一堆分子、液體等，它們之間發(fā)生化學反應”；但如今，細胞更像是一部機器，在組織尺度和分子尺度上都能觀察到，無論細胞內部還是細胞之間都存在大量的力學過程。經過20多年的發(fā)展，這一觀點已經被學界廣泛接受，學者們至今仍在不斷發(fā)現力學在生物體中的重要作用，一個個“新大陸”被標識出來。

“如果說以前是由‘生物之手‘化學之手來調控生命，現在就多了一只‘力學之手，和之前的方法互補，實現一些之前實現不了的東西。這其實是解放了大家的思想?！钡郢h也有些焦慮，在這20多年，學界對“力學之手”的重心還處于“地理大發(fā)現”階段，“發(fā)現這么多新大陸有什么用呢”，他忍不住想，“把新大陸用起來，解決實際問題，才有意義”。如果能揭示出力學因子在干細胞發(fā)育、再生與疾病過程中的獨特作用以及與其他因素的協(xié)同作用，就能為推動生命科學與醫(yī)學的進步、認識人類的發(fā)育、生長、再生修復、疾病等重大基本問題提供新的方法與知識，并奠定轉化應用的基石。

從此，“用力學之手調控生命、提升健康、改進醫(yī)療技術”就成了邵玥的研究導向。在美國期間研究胚胎發(fā)育、藥物遞送等，是出于這個原因；回國之后決定在人類胚胎發(fā)育生物力學領域發(fā)力，也是受其指引。“開始涉足就是單純感興趣，但后來決定做下去是覺得有必要。比方說我回國做這個方向，會有國家經費投入、學生和團隊投入進來，是不是值得、有沒有必要，肯定得考慮清楚，不能說只是因為個人覺得‘好玩，這不符合我的價值觀?！鄙郢h鄭重道。

引領合成胚胎學

“我們知道，懷孕過程中受精卵在形成之后一定要著床。但胚胎著床到底是怎么發(fā)生的，幾乎沒人知道?！鄙郢h表示，受精卵形成1～2周就開始著床，但在這個階段，現有條件下沒有任何試紙可以檢測出來是否懷孕，更不可能獲得樣本。目前美國收藏的極少數胚胎著床樣本，也是20世紀五六十年代在為女性患者做檢查時意外獲得的；而來自相關機構捐獻的胚胎樣本，大多數狀態(tài)不佳，導致體外研究效率低下。

人類早期胚胎樣本獲取難度大，且存在倫理學爭議。傳統(tǒng)動物模型，如鼠、雞、豬等，與人類在早期胚胎發(fā)育上有著顯著分歧，又限制了模式生物在該問題上的有效性。學界想要在人類胚胎早期發(fā)育上做出實質性突破，實在是太難了。哪怕人類胚胎干細胞的出現為體外研究胚胎發(fā)育提供了基礎，學界也僅著眼于對胚胎后期器官發(fā)育的研究。至于對第1～2周（著床期）人類胚胎發(fā)育的研究，過去半個多世紀都停滯不前。但邵玥覺得，以前的方法行不通，不代表力學引導下沒有驚喜出現?！芭咛ゲ恢簿蜎]法發(fā)育，把著床期的事情研究清楚了，治療不孕不育也能更有針對性?！?/p>

邵玥真的發(fā)現了驚喜。博士階段，他嘗試在軟凝膠的支架上培育干細胞以形成更有組織的三維結構，以尋找神經組織的早期形態(tài)。意外發(fā)現，當細胞培養(yǎng)于類似于體內環(huán)境的三維基質內、且基質的剛度低于一定閾值時，這些細胞似乎比預期變化得更快，它們甚至在幾天內迅速地排列成一個不對稱的囊狀結構。而這個囊狀結構很有可能就是胚胎的核心，因為它能夠自發(fā)產生空腔并對稱性破缺，在一側產生羊膜上皮細胞而在另一側保留未分化的柱狀上胚層細胞，這是羊膜囊的重要特征。

“這當然不是一個完整的胚胎，但它和真正的胚胎十分類似。因為羊膜囊構成整個胚胎的核心，對著床期胚胎發(fā)育至關重要。這個核心，我們通過仿生學和生物力學實現了。太神奇了?！?/p>

對邵玥和他所在的整個團隊來說，這是一個天賜的機遇，難以置信卻振奮人心。經過進一步研究，他們證明這的確能夠模擬出早期人類羊膜細胞的生物學特性，并且與動物學模型試驗結果吻合。這是國際首例使用胚胎干細胞在體外重組著床期人類胚胎羊膜囊。該研究證明了基于仿生學與生物力學的技術思路可以完成傳統(tǒng)生物學所未能完成的重要科學與技術突破，為研究人類胚胎早期發(fā)育提供了不可或缺的手段。相關成果發(fā)表在Nature Materials、Nature Communications等國際頂級期刊上，邵玥為第一作者。他們的工作得到了國際學術界的高度認可，并與英國劍橋大學、美國洛克菲勒大學研究組共同開創(chuàng)了“合成胚胎學”的新方向，被《麻省理工技術評論》列為2018年“十大突破性技術”之一。

更為重要的是，邵玥的工作在倫理上是“安全”的。研究中所使用的胚狀體在生物高分子凝膠以及透明合成樹脂培養(yǎng)皿中生長并死亡。在進行成果展示時，邵玥特意在PPT里加了一頁，著重說明這些胚狀體完全不具備發(fā)育成完整人類胚胎的任何可能性。這一點，得到了美國凱斯西儲大學教授玄仁洙（Insoo Hyun）等多位生物倫理學家的認可。

“有人跟我說，沒想到著床期胚胎發(fā)育這件事，被你們搞機械工程的給做出來了。”聽到這樣的贊嘆，更堅定了邵玥跨界的信心?！拔覀兏膊〈蚣埽斎皇怯惺裁捶椒ǘ家蒙?，既然能放開手腳協(xié)同作戰(zhàn)，沒道理自縛膀臂?！?/p>

科學無國界但技術有

“出國的時候沒想好在哪一個節(jié)點回國，但一定要回來，不可能在外面待一輩子?！鄙郢h說道。這些年來，在事業(yè)軌跡上，他畫下了一個大圈。

“我在清華讀碩士期間做的是生物材料，研究其內部結構和力學性能之間的關系。事實上，剛到美國密西根大學時，也還是想把細胞當作一個‘活的多尺度材料來探討。研究到一定程度，發(fā)現還是太基礎了，我更想去看如何通過力學引導讓細胞實現我需要它實現的功能。比方說，想讓干細胞分化成對治療一系列疾病有用的細胞，它就能分化成功。做了一些嘗試之后發(fā)現我們實在沒辦法獲得相關臨床樣本，就只好停掉，回頭來做胚胎發(fā)育?！?/p>

邵玥注意到，很多藥品說明上都會注明“孕婦慎用”或者“對孕婦、胎兒毒理不明”，“因為動物試驗結果與人體不一定通用”。那么，如果能用干細胞分化成發(fā)育過程中的重要結構，是不是就能借助這個結構來測試阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬等常用藥是否對胚胎發(fā)育有毒性或產生不良影響呢？

在美國密西根大學完成了用干細胞模擬早期胚胎發(fā)育的短期博士后項目后，2017年8月，邵玥進入美國麻省理工學院Koch綜合癌癥研究所，希望能夠學習到如何把一個基礎研究轉向實際問題?！鞍鸦A研究和轉化研究都走一遍，我自己做的時候才能明白怎么基于實際需求去把理論實現實用?！?img src="https://cimg.fx361.com/images/2020/08/11/qkimageskxzgkxzg202007kxzg20200706-3-l.jpg"/>

在這一階段，邵玥的重心轉到了醫(yī)學工程、藥物遞送等方面。他們開發(fā)了一個基于細胞與環(huán)境間生物力學作用的組織類器官研究平臺。該平臺融合了來源于成體組織的上皮干細胞和一個三維、低剛度的培養(yǎng)環(huán)境，以構建類似于體內組織的上皮類器官。進一步的，將該方法與高通量篩選技術結合后，“可以作為一種藥物測試和篩選系統(tǒng)”，邵玥解釋道。他們利用干細胞分化成類似口腔黏膜、呼吸道黏膜等組織的小結構，構建模型去檢測常見物質的毒性。比如：咖啡、煙酒等對口腔黏膜組織的再生會產生什么影響？常用食品添加劑對口腔黏膜的干細胞有沒有殺傷作用？常見藥物的毒性是否可以通過常見事物來舒緩……“研究這個有什么用呢？再打個比方，假如可以通過橘子水緩解，那么我們就能把橘子水的相關成分放到漱口水和牙膏里進行口腔保健。我們也嘗試了用分化出來的羊膜囊來測試常用藥，布洛芬和撲熱息痛對比，布洛芬的毒性要稍微高一些。這個結果跟醫(yī)生的臨床經驗是一致的。”

不知不覺，邵玥在美國已經走過了8年。生物材料、胚胎發(fā)育、組織再生、藥物遞送……一步步走來，他的接觸面越來越廣，也從理論興趣逐漸轉化到解決實際問題上來。但歸根結蒂，這些都是他自己想要做的事情。“基礎研究很重要，實際問題也很重要，這次回來就是畫了一個大圈，把這些東西兜起來去為實際服務?！彼睦锸智逍?，回國是一定要回國的。在國外時間越久，他就越覺得哪怕博士后出站再待十年，也不會有什么歸屬感?！拔覀冋f科學無國界，但技術有國界，社會文化和經濟體制也有國界?？蛨鲎鲬?zhàn)，再怎么賣命，人家也不會真拿你當自己人?；貒⒒厍迦A，是可以打主場的，可以發(fā)揮我全部的能力為自己的國家為自己的人做事情，無論從情感還是配合默契上來說都會更好。”

蓄勢揚帆待遠航

2019年年底，邵玥打出了招聘博士后的“廣告”。很醒目的是“多學科”和“雙機制”。

“雙機制”指向清華大學獨立培養(yǎng)博士后和清華大學—深圳大學聯合培養(yǎng)博士后，與他合作的是深圳大學生物醫(yī)學工程學院助理教授李自達，也曾在傅劍平教授課題組攻讀博士學位，早邵玥一年回國入職?！岸鄬W科”中明確表示了對生命科學、生物醫(yī)學和工程科學背景人才的歡迎，包括干細胞與發(fā)育生物學、生物信息學、免疫調控、類胚胎與類器官、生物芯片、微流動技術、3D打印、微納米制造、功能軟材料等。

“我不排斥任何傳統(tǒng)生物學方法，甚至很歡迎。但我選擇的方向是單靠傳統(tǒng)生物學方法不好解決的問題。這時候就需要跨學科融合了?！鄙郢h表示，學科是人為劃分的，但問題是天然的，越復雜的問題越不可能剛好落到某一個領域里。所謂的“力學引導”，不是在強調力學一定要發(fā)揮最大的作用，而是推動一個觀念的形成：打破學科邊界，把“力學之手”解放出來，讓力學成為解決生命科學、生物醫(yī)學等問題過程中需要考慮進去的一環(huán)。

言談之間，邵玥有一種做事的迫切。他也的確是個實干派，認定了融合生物力學與胚胎干細胞生物學是人類胚胎發(fā)育生物力學發(fā)展的未來之路，就決心在這一方向上蓄勢發(fā)力。在國家和學校的支持下，他一方面會結合生物力學、仿生學與干細胞生物工程技術來研發(fā)合成人類胚胎學新技術，實現對原本無法研究的早期胚胎發(fā)育過程的體外重建與研究；另一方面運用體外胚胎發(fā)育模型來揭示力學—生物學耦合在胚胎發(fā)育中作用的新機制。

他再次強調了主動技術的重要性。例如，利用脂質膜泡介導的“超聲鑷”技術，在細胞團上的局部區(qū)域施加由超聲波產生的非對稱外力載荷；在類胚胎的培養(yǎng)環(huán)境中引入光致降解的聚合物微米顆粒，并通過局部光照引發(fā)細胞團外基質的局部軟化；改良并放大傳統(tǒng)上用于測量細胞膜力學性質的“微吸管技術”，從而將其用于在更大的尺度上表征羊膜上皮的宏觀力學性能……“細胞，特別是干細胞，以及生物材料和醫(yī)療器件，是我的3個重要研究對象。無論做什么，最終都是要為臨床服務，改善人的健康狀況。以前我在細胞和多細胞層面涉獵過醫(yī)療器件的相關技術，但都是在實驗室階段，現在希望夠逐漸把這些研究一直做到臨床?！?/p>

回國后，邵玥與清華大學醫(yī)學院、清華大學長庚醫(yī)院、301醫(yī)院等保持了良好的合作關系。在一次學術交流時，他與長庚醫(yī)院的一位副主任醫(yī)師就增生性瘢痕問題達成了共識。一般來說，瘢痕不至于引起嚴重的功能障礙，但在特定情況下，增生性瘢痕甚至有可能產生癌變風險。“他在臨床上遇到的問題是，即使做了處理，瘢痕的復發(fā)率也很高。我們希望能通過引入‘力學之手，去探尋瘢痕的生長機制，從而尋找到抑制瘢痕或者降低其復發(fā)率的辦法?！鄙郢h補充道，“對我來說，問題沒有大小，只有有沒有實用價值。我很期待和臨床醫(yī)生有更多的合作?！?/p>

一場突如其來的疫情多少擾亂了邵玥的節(jié)奏。但在他看來，科研本來就沒有一帆風順的道理，博士階段他甚至直到第四年結束才找到“人造胚胎”方向。“想不想做科研？想做！喜歡做！能不能做？能做！”這樣的捫心自問，讓他明白了自己對科研的感情——始于好奇，忠于堅持，樂于創(chuàng)造價值。

“我從來不把自己放在一個峰值上。事情是沒有盡頭的，如果做成了，證明我還能做得更好。萬一沒做成就爭取下次成功?！鄙郢h淡然陳述：“這就是我的態(tài)度！”