張富慧，張富全，郭 娟，王志海，王海華，鄭向暉，律 靜

腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科的一種多發(fā)病，臨床可見出血性、缺血性、混合性3種類型，其中急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，ACIS)最常見，占60%～80%，病情進展迅速，預(yù)后較差，嚴重威脅病人的生活質(zhì)量[1-2]。國內(nèi)外研究結(jié)果表明，動脈粥樣硬化、粥樣斑塊破裂和形成、血小板黏附聚集、脂質(zhì)沉積等均能夠?qū)е卵芄芮华M窄，甚至堵塞，是ACIS的主要危險因素[3-4]。西醫(yī)臨床多以溶栓、抗凝、抗血小板聚集、神經(jīng)保護劑等藥物對癥處理為主，效果并不理想，后遺癥發(fā)生率仍居高不下，且部分病人出現(xiàn)神經(jīng)細胞的不可逆損害[5]。近年來相關(guān)研究報道證實，部分中藥在抗血栓、修復(fù)受損神經(jīng)干細胞、促進血管新生、改善血液微循環(huán)、促進血管新生、降脂、抗動脈粥樣硬化等方面藥理效果突出[6]。參麥注射液作為中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰的功效，被證實有改善腦組織能量代謝、改善血供、抗凝、減少血栓形成等藥理作用；燈盞花素注射液的主要有效成分為燈盞花乙素，能夠有效抗血管收縮，降低腦動脈張力，改善腦部血供；臨床上二者聯(lián)合應(yīng)用治療ACIS的報道甚少。本研究以臨床多見的氣虛血瘀證ACIS病人為研究對象，觀察采用參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年6月邯鄲市第二醫(yī)院收治的132例急性缺血性腦卒中病人為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組66例，男37例，女29例；年齡45～80(65.40±4.36)歲；發(fā)病至入院時間(13.26±2.71)h；體質(zhì)指數(shù)(23.53±2.20)kg/m2；發(fā)病類型：局灶型梗死45例，大面積梗死13例，腦干梗死8例；伴有糖尿病30例，冠心病27例，高血壓47例。觀察組66例，男40例，女26例；年齡45～80(63.28±3.89)歲；發(fā)病至入院時間(14.11±2.56)h；體質(zhì)指數(shù)(23.28±2.14)kg/m2；發(fā)病類型：局灶型梗死42例，大面積梗死15例，腦干梗死9例；伴有糖尿病32例，冠心病25例，高血壓43例。兩組病人年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會審批通過。

1.2 診斷標準 ①西醫(yī)診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[7]中有關(guān)急性缺血性腦卒中的診斷標準。②中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中有關(guān)氣虛血瘀證中風(fēng)病的標準，病人多見偏身麻木，半身不遂，口流涎，口舌歪斜，言語蹇澀或不語，氣短懶言，心悸，自汗出，便溏，舌質(zhì)暗淡，苔薄白，脈沉細澀，并結(jié)合臨床癥狀、體征、腦CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查確診。

1.3 納入標準 ①首次發(fā)??；②發(fā)病48 h內(nèi)；③出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損；④MRI或CT檢查無腦出血；⑤出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害相關(guān)癥狀，符合上述診斷標準；⑥有責(zé)任梗死病灶；⑦無嚴重自身免疫缺陷疾?。虎嘁庾R清楚，可配合研究；⑨病人及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①心、肺、肝、腎功能不全者；②出血性病變者；③合并惡性腫瘤、感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、內(nèi)分泌及代謝性疾病者；④其他引起神經(jīng)功能障礙的病變；⑤血小板計數(shù)<100×109/L者；⑥近1個月內(nèi)有使用抗凝、抗血栓等相關(guān)藥物治療史者；⑥其他中醫(yī)證型者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予心電監(jiān)護、低流量吸氧、保持呼吸道通暢、營養(yǎng)支持、抗感染等，合并糖尿病、冠心病、高血壓者進行降糖、營養(yǎng)心肌、降顱內(nèi)壓等藥物對癥干預(yù)。

1.5.1 對照組 在常規(guī)處理基礎(chǔ)上給予奧扎格雷鈉氯化鈉注射液(石家莊四藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040331)靜脈輸注，每次100 mL，每日2次；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20051407，規(guī)格：每片10 mg)每次10 mg，每晚口服；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130078，規(guī)格：每片100 mg)每次200 mg，每日1次。2周為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療，參麥注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z51020665，規(guī)格：每支50 mL)每次10～60 mL用5%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后靜脈輸注，每日1次；燈盞花素注射液(神威藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z13020778，規(guī)格：每支5 mL)每次10～20 mL，用500 mL 10%葡萄糖注射液稀釋后使用，每日1次。2周為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。

1.6 觀察指標 ①參照《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》[9]中美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評定治療前后病人的神經(jīng)功能缺損程度，評分升高提示神經(jīng)功能缺損程度嚴重；②治療前后采用Philips IU22型彩色多普勒超聲顯像儀檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及斑塊面積，探頭頻率8～12 MHz；③治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法ELISA測定外周血清中6-酮-前列腺素 1α(6-keto-prostaglandin 1α，6-keto-PGF1α)、血栓素B2(thromboxycin B2，TXB2)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)等血管內(nèi)皮功能指標水平變化，試劑購自上海西唐生物科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行；④記錄治療過程中病人的不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉等胃腸不適、嗜睡、乏力、口干、皮疹等。

1.7 療效評定標準 痊愈： 癥狀消失，影像學(xué)檢查顯示正常，NIHSS評分降低91%～100%；顯效：癥狀、影像學(xué)檢查改善明顯，NIHSS評分降低40%～90%；進步：癥狀、影像學(xué)檢查有所好轉(zhuǎn)，NIHSS評分降低18%～39%；無效：達不到進步標準[8]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前，兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周、4周，兩組NIHSS評分均較治療前明顯降低，且觀察組NIHSS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 治療前，兩組IMT、斑塊面積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IMT、斑塊面積均較治療前明顯縮小，且觀察組IMT、斑塊面積均較對照組明顯縮小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前，兩組血管內(nèi)皮功能指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TXB2、ET水平較治療前明顯下降，6-keto-PGF1α、NO水平較治療前明顯上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后TXB2、ET水平低于對照組，6-keto-PGF1α、NO水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能比較(±s)

2.5 不良反應(yīng) 治療過程中，對照組有6例出現(xiàn)輕度惡心，5例出現(xiàn)嗜睡，2例出現(xiàn)腹瀉，3例出現(xiàn)口干，2例出現(xiàn)皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.27%；觀察組有3例出現(xiàn)皮疹，2例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)胸悶、心悸，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.61%。兩組均癥狀輕微，可自行緩解，均未見肝腎功能損傷等嚴重不良反應(yīng)。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

ACIS是臨床常見的腦血管疾病之一，缺血引起的神經(jīng)元損傷是致殘的主要原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，頸動脈不穩(wěn)定斑塊的脫落及破裂是ACIS發(fā)生的獨立危險因素[10]。不穩(wěn)定型動脈硬化斑塊的脂質(zhì)核心加大，且表面纖維帽較薄，斑塊更易突然破裂出血，從而激活凝血機制形成動脈血栓，最終引起局部腦組織血流灌注減少或中斷，腦細胞缺血、缺氧，進而腦細胞變性、壞死，腦軟化[11]。因此，早期發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊并加以干預(yù)對于防治急性腦梗死、降低臨床腦血管疾病的致死率與致殘率具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)認為，ACIS屬于“中風(fēng)”的范疇，好發(fā)于中老年人群，病人多是久病勞傷、年老體弱、飲食不節(jié)、情志不暢等致臟腑功能虛衰，脾胃有傷，健運失司，則氣血不足，無力行血，致瘀滯脈絡(luò)，腦脈失養(yǎng)而發(fā)病[12]，可見，氣虛血瘀是ACIS的關(guān)鍵病機特點。參麥注射液源于《千金要方》之生脈散，以人參、麥冬為主要藥物組方，具有益氣養(yǎng)陰、扶正固脫功效，是目前臨床已經(jīng)成熟應(yīng)用的中藥制劑?，F(xiàn)代藥理研究證實，參麥注射液通過抗凋亡的作用而減輕神經(jīng)細胞缺血損傷；參麥注射液具有改善腦組織能量代謝、抑制缺血后腦組織炎癥因子表達以及改善腦組織血供、抑制血管痙攣的發(fā)生，顯著增強腦組織的超氧化物歧化酶(SOD)活性，保護缺血再灌注腦組織損傷；改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)障礙，減少血小板聚集，降低血小板活化，減少血栓形成，從而達到改善腦血液循環(huán)及抗凝作用[13]。燈盞花素注射液則以燈盞花乙素為主要有效成分，提取自菊科植物短葶飛蓬的燈盞花，藥理研究證實其能夠有效抗血管收縮，降低腦動脈張力，改善腦部血供，舒張腦血管，提高血腦屏障通透性，還能發(fā)揮一定程度的改善血液黏滯度、激活纖溶系統(tǒng)、增加纖溶活性、抑制血小板、紅細胞聚集、降解纖維蛋白原等功效，還能減輕機體的炎癥反應(yīng)，有效縮小腦梗死病人損傷體積，保護腦組織功能[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，腦神經(jīng)功能改善較對照組更為明顯(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯降低(P<0.05)。提示參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療ACIS更利于修復(fù)受損的神經(jīng)功能，且用藥安全性較好，其效果優(yōu)于單純的西醫(yī)治療。

諸多研究認為，頸動脈粥樣硬化斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊脫落堵塞血管是腦梗死的主要致病因素，而動脈粥樣硬化斑塊的形成及不穩(wěn)性與內(nèi)皮損傷、炎細胞的浸潤、氧化應(yīng)激等因素密切相關(guān)[15]。其中，腦組織缺血缺氧等多種刺激導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)。本研究將頸動脈IMT和斑塊面積作為評價動脈硬化的客觀指標，并通過血清中6-keto-PGF1α、TXB2、NO、ET等血管內(nèi)皮功能因子水平變化深入探討其對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。治療前，ACIS病人血清中TXB2、ET水平異常升高，6-keto-PGF1α、NO水平則降低?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，腦組織處于缺氧缺血狀態(tài)時，血漿TXB2、6-Keto-PGF1α水平異常是導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成的重要始動因素，二者可有效反映血小板聚集狀態(tài)，是血小板分解形成的不穩(wěn)定型代謝產(chǎn)物[16]。NO、ET作為由內(nèi)皮細胞釋放的一對效應(yīng)相反的血管活性物質(zhì)，共同參與調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張，維持著正常的血管內(nèi)皮功能，ACIS病人缺血后內(nèi)皮細胞的功能障礙，可使NO合成和釋放減少，ET合成與釋放增多，增加局部血管阻力，導(dǎo)致組織缺血缺氧損傷[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IMT及斑塊面積均較治療前明顯縮小，TXB2、ET水平較治療前明顯下降，6-keto-PGF1α、NO則較治療前明顯增加(P<0.05)，提示參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液協(xié)同治療更利于緩解頸動脈硬化，縮小和穩(wěn)定動脈硬化斑塊，其原因與可維護ET /NO的平衡狀態(tài)、保護血管內(nèi)皮細胞、提高內(nèi)皮細胞抗損傷能力密切相關(guān)。最新藥理研究證實，人參皂甙Rd注射液聯(lián)合法舒地爾通過作用于Ca2+通道，抑制內(nèi)皮素-1(ET-1)生成，促進降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)釋放，減輕因ET-1導(dǎo)致的腦組織缺血壞死[18]。燈盞花素能夠通過抑制氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)從而對動脈粥樣硬化損傷起到一定的保護作用[19]；朱愛萍等[20]研究證實，燈盞花素注射液可促進急性腦缺血/再灌注損傷大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)，其機制可能與其抑制凝血酶激活途徑，防止急性腦缺血/再灌注后凝血功能障礙引起腦血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。

綜上所述，參麥注射液聯(lián)合燈盞花素注射液治療ACIS病人具有協(xié)同作用，利于縮小和穩(wěn)定硬化斑塊，減輕頸動脈粥樣硬化，減少血管內(nèi)皮功能障礙，從而修復(fù)受損神經(jīng)細胞，且用藥安全性較好。