苗雯蓉 厚玉姣 石曉靜

摘要 睡眠對(duì)正常人的認(rèn)知功能至關(guān)重要，而睡眠剝奪會(huì)影響睡眠，并導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列改變。目前認(rèn)為，睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知功能的影響主要通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、氧化應(yīng)激激活、基因改變、海馬損傷、增加Aβ斑塊負(fù)荷等途徑。通過(guò)回顧近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于睡眠剝奪對(duì)機(jī)體認(rèn)知功能影響相關(guān)的文獻(xiàn)，從學(xué)習(xí)記憶、注意力、警覺性等方面進(jìn)行歸納總結(jié)，深入了解睡眠剝奪對(duì)機(jī)體認(rèn)知功能的影響及機(jī)制。

關(guān)鍵詞 睡眠剝奪;認(rèn)知功能;學(xué)習(xí)記憶;注意力;警覺性

Abstract Sleep is essential for normal cognitive function，and sleep deprivation affects sleep and causes a series of changes in the body.It is currently believed that the effects of sleep deprivation on cognitive function mainly through changes in neurotransmitter secretion，oxidative stress activation，genetic alteration，hippocampal injury，and increased Aβ plaque load.By reviewing the literatures related to the effects of sleep deprivation on the cognitive function of the body in recent years，this paper summarizes the aspects of learning，memory，attention and alertness，and deeply understands the influence and mechanism of sleep deprivation on the cognitive function of the body.

Keywords Sleep deprivation; Cognitive function; Learning and memory; Attention; Alertness

中圖分類號(hào)：R338.63 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.05.074

睡眠的發(fā)生和調(diào)節(jié)是大腦的特殊功能之一。睡眠對(duì)正常人的認(rèn)知功能至關(guān)重要，尤其是注意力的集中性和記憶的長(zhǎng)期鞏固。睡眠剝奪（Sleep Deprivation，SD）每天擾亂數(shù)百萬(wàn)人的生活，其造成的認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶、注意力、警覺性、定向力、言語(yǔ)理解、執(zhí)行功能等方面。目前認(rèn)為，睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知功能的影響主要通過(guò)改變神經(jīng)遞質(zhì)分泌、氧化應(yīng)激激活、基因改變、海馬損傷、增加Aβ斑塊負(fù)荷等途徑。

睡眠剝奪會(huì)對(duì)大腦認(rèn)知信息處理過(guò)程產(chǎn)生阻礙作用，此種作用存在時(shí)間相關(guān)性，可能首先表現(xiàn)為腦反應(yīng)速度減慢，繼而信息處理效率下降。睡眠剝奪會(huì)阻礙大腦認(rèn)知信息處理過(guò)程，促進(jìn)顯性和內(nèi)隱記憶的消失，這使得大腦神經(jīng)元信息網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出更復(fù)雜的混沌模式[1]。隨著認(rèn)知科學(xué)的發(fā)展，睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知功能影響的研究越來(lái)越完善。本文將對(duì)睡眠剝奪對(duì)包括學(xué)習(xí)記憶、注意力、警覺性在內(nèi)的認(rèn)知功能的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響

眾所周知，學(xué)習(xí)記憶和睡眠都是大腦的重要功能。睡眠能促進(jìn)個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育，還有易化學(xué)習(xí)、形成和維持記憶的功能?，F(xiàn)有研究大多通過(guò)小平臺(tái)水環(huán)境法建立大/小鼠睡眠剝奪模型，然后運(yùn)用八臂迷宮實(shí)驗(yàn)（ERM）評(píng)價(jià)其空間學(xué)習(xí)記憶能力，結(jié)果顯示睡眠剝奪可削弱大/小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，具體表現(xiàn)為大/小鼠尋找食物的錯(cuò)誤次數(shù)增加，正確次數(shù)減少，且迷宮探索時(shí)間延長(zhǎng)。除了嚙齒類動(dòng)物，在簡(jiǎn)單模式生物上也找到了相同答案。有研究通過(guò)一個(gè)簡(jiǎn)單的空間聯(lián)想學(xué)習(xí)任務(wù)來(lái)量化睡眠剝奪對(duì)斑馬魚學(xué)習(xí)性能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管部分睡眠剝奪并不影響認(rèn)知能力，但總體而言睡眠剝奪顯著損害了相關(guān)學(xué)習(xí)任務(wù)的表現(xiàn)[2]。另一項(xiàng)研究采用情景變化和觸覺刺激，在操作性學(xué)習(xí)訓(xùn)練前后剝奪海兔9 h的睡眠，學(xué)習(xí)食物不可食用（LFI）的范例，結(jié)果顯示LFI訓(xùn)練前的急性睡眠剝奪損害了短期記憶（STM）和長(zhǎng)期記憶（LTM）的誘導(dǎo)，持續(xù)作用至少持續(xù)24 h[3]。雖然現(xiàn)有文獻(xiàn)一致認(rèn)同睡眠剝奪可引起學(xué)習(xí)記憶受損，但其影響機(jī)制各不相同。

1.1 睡眠剝奪導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常 γ-氨基丁酸（GABA）是一種與記憶和睡眠密切相干的神經(jīng)遞質(zhì)，其廣泛分布于與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的隔膜-海馬投影系統(tǒng)中。在REM期，睡眠剝奪組的GABA水平明顯增高，GABA的變化在調(diào)節(jié)睡眠剝奪后大鼠的認(rèn)知障礙中起作用。GABA受體阻斷劑的使用促進(jìn)了LTP的形成，從而改善了記憶[4]。乙酰膽堿（Ach）是海馬內(nèi)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的重要遞質(zhì)，72 h SD使小鼠大腦膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)Ach含量降低[5]。一氧化氮（NO）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞間的信使分子，在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用，而一氧化氮合酶（nNos）是催化內(nèi)源性NO產(chǎn)生的唯一酶類。睡眠剝奪能夠?qū)е翹O及nNos升高，這可能與學(xué)習(xí)障礙有關(guān)[6]。食欲素（Orexin）是下丘腦特定神經(jīng)元分泌釋放的神經(jīng)肽，有A和B 2種亞型，睡眠剝奪會(huì)引起Orexin-A的合成、釋放和受體表達(dá)增加及海馬齒狀回細(xì)胞增殖抑制，而增高的Orexin-A可引起海馬切片的謝弗側(cè)枝（Schafer collateral）-CA1突觸LTP誘導(dǎo)階段抑制，從而損害學(xué)習(xí)記憶[7]。5-羥色胺與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的14個(gè)受體亞型廣泛分布于整個(gè)中樞系統(tǒng)，SD大鼠血漿和腦5-HT水平顯著升高，從24～72 h有逐漸增加的趨勢(shì)，從而產(chǎn)生中樞性疲勞使得認(rèn)知能力下降[8]。認(rèn)知功能涉及到不同腦區(qū)的多種不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，學(xué)習(xí)記憶與腦內(nèi)大量化學(xué)物質(zhì)相關(guān)，目前睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響主要集中在對(duì)氨基酸類、膽堿能、肽類、單胺類等神經(jīng)遞質(zhì)的改變。

1.2 睡眠剝奪引起氧化應(yīng)激激活 TNF-α和IL-1β是典型的促炎因子，TNF-α參與神經(jīng)退行性變，IL-1β能抑制海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)、促進(jìn)神經(jīng)元凋亡。研究發(fā)現(xiàn)SD大鼠的刺激性細(xì)胞因子（TNFα，IL-1β）水平升高，同時(shí)海馬和梨狀皮質(zhì)（PC）區(qū)域的NFκB和AP1轉(zhuǎn)錄因子激活，2個(gè)腦區(qū)的gfap和iba1表達(dá)增強(qiáng)。表明CSD引發(fā)了低度神經(jīng)刺激，導(dǎo)致了認(rèn)知記憶障礙[9]。另一項(xiàng)研究表明睡眠剝奪小鼠海馬組織中的SOD及GSH-Px含量顯著降低，TNF-α和MDA含量明顯上升，提示睡眠剝奪導(dǎo)致海馬組織代謝異常，產(chǎn)生大量自由基，脂質(zhì)氧化反應(yīng)增強(qiáng)。TNF-α的含量與SOD及GSH-Px含量呈負(fù)相關(guān)，提示可能由于海馬組織抗氧化防御能力降低促進(jìn)了炎性反應(yīng)因子TNF-α的釋放，進(jìn)一步加重了對(duì)海馬組織的損害[10]。睡眠剝奪可誘發(fā)氧化應(yīng)激，活化炎性因子，促進(jìn)小鼠多器官炎性反應(yīng)的發(fā)生。中樞炎性因子增多與認(rèn)知功能損害有關(guān)，阻斷TNF-α通路可減輕睡眠剝奪誘導(dǎo)的記憶障礙。

1.3 睡眠剝奪改變基因表達(dá)和翻譯過(guò)程 表觀基因組在記憶儲(chǔ)存背景下調(diào)控基因表達(dá)起著關(guān)鍵作用，睡眠剝奪會(huì)改變?cè)S多信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)表觀遺傳機(jī)制，表觀基因組的失調(diào)可能導(dǎo)致突觸可塑性的改變和學(xué)習(xí)記憶的受損。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)再生、神經(jīng)元存活和突觸可塑性的重要啟動(dòng)子，睡眠在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶中的作用部分取決于它對(duì)BDNF的影響。體內(nèi)的BDNF先合成為proBDNF，再裂解為mBDNF，睡眠剝奪小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力降低，海馬mBDNF的表達(dá)降低，而proBDNF的表達(dá)增加。小鼠海馬內(nèi)的mBDNF能夠通過(guò)TrkB受體途徑來(lái)增強(qiáng)其學(xué)習(xí)記憶能力，而proBDNF可通過(guò)TrkB受體途徑使其學(xué)習(xí)記憶能力受損[11]。SD能夠降低組蛋白乙?；?，增加組蛋白脫乙?；?（HDAC2）的表達(dá)，降低組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（CBP）的表達(dá)。SD可降低BDNF基因啟動(dòng)子的h3和h4乙酰化水平，從而大幅下調(diào)BDNF的表達(dá)，并損害關(guān)鍵BDNF信號(hào)通路（pCaMKII、pErk2和pCREB）的活性。因此，BDNF及其組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)可能在SD誘導(dǎo)的空間記憶影響中起重要作用，BDNF Met等位基因的攜帶者更容易受到睡眠剝奪和生物夜對(duì)執(zhí)行功能關(guān)鍵組成部分的影響[12]。SD小鼠海馬神經(jīng)元顯著減弱，海馬神經(jīng)干細(xì)胞中Wnt信號(hào)的報(bào)告基因βgal表達(dá)下降。在Nestin/ROSA/EX3基因修飾小鼠激活Wnt信號(hào)傳導(dǎo)能夠顯著促進(jìn)SD小鼠的海馬神經(jīng)元發(fā)育和改善的空間記憶。Wnt/β-catenin信號(hào)參與SD引起的小鼠海馬神經(jīng)元發(fā)生減弱，而增強(qiáng)的Wnt信號(hào)可以改善SD小鼠海馬的神經(jīng)元發(fā)生和學(xué)習(xí)、記憶能力[13]。海馬神經(jīng)元的蛋白質(zhì)合成促進(jìn)記憶和認(rèn)知，睡眠剝奪會(huì)破壞大腦海馬中的蛋白質(zhì)合成過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明，SD會(huì)抑制小鼠海馬神經(jīng)元中激酶復(fù)合物mTORC1的激活以及后續(xù)的蛋白質(zhì)合成，從而損害記憶。通過(guò)在海馬體中增加磷酸化4EBP2蛋白的水平能夠保護(hù)小鼠免受記憶損害[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可能通過(guò)減弱細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（pKA）信號(hào)而損害海馬神經(jīng)元的可塑性和記憶過(guò)程[15]。此外，慢性睡眠剝奪可激活自噬，促進(jìn)中樞神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致行為異常，降低學(xué)習(xí)記憶能力[16]。慢性睡眠剝奪會(huì)影響學(xué)習(xí)和記憶，其機(jī)制可能涉及自噬增強(qiáng)和慢性睡眠剝奪引起的中樞神經(jīng)元凋亡。研究者可對(duì)基因和全基因組水平進(jìn)行進(jìn)一步的表觀遺傳學(xué)研究，以確定破壞的表觀基因組區(qū)域，以此來(lái)預(yù)測(cè)睡眠剝奪導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷的治療靶點(diǎn)或潛在生物標(biāo)記物。雖然目前的研究成果不能立即應(yīng)用于人類，但它為確定睡眠剝奪損害記憶的分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。通過(guò)操縱海馬體中基因的表達(dá)，未來(lái)可能可以從根本上抑制睡眠剝奪對(duì)記憶的影響。

1.4 睡眠剝奪增加Aβ斑塊負(fù)荷 AD的病理機(jī)制主要包括細(xì)胞外Aβ沉積形成老年斑、細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的異常磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)和膽堿能神經(jīng)元丟失。睡眠剝奪可通過(guò)影響Aβ清除，進(jìn)而影響AD的發(fā)病及進(jìn)展，AD患者早期即存在不同程度的睡眠障礙，睡眠剝奪被公認(rèn)為是AD的重要危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪能夠促進(jìn)AβPPswe/PS1△E9轉(zhuǎn)基因（TG）小鼠及其野生型（WT）小鼠認(rèn)知功能受損，淀粉樣蛋白前體加工改變，磷酸化Tau蛋白水平升高，導(dǎo)致海馬神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，并引起小鼠海馬及顳葉皮質(zhì)Aβ42聚集形成的老年斑表達(dá)增多。此外，在小鼠的海馬中SD引起了顯著的神經(jīng)元線粒體損傷、caspase級(jí)聯(lián)激活和神經(jīng)元凋亡。所有這些由慢性SD引起的行為、神經(jīng)病理學(xué)和生化變化都是長(zhǎng)期持續(xù)的，并且在3個(gè)月的正常居住條件下是不可逆的。表明慢性SD會(huì)損害學(xué)習(xí)和記憶，并加劇AD病理，且長(zhǎng)期加重線粒體介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡[17-18]。睡眠剝奪與AD的相互作用可能與自噬相關(guān)，Aβ可在自噬——溶酶體系統(tǒng)中產(chǎn)生并且降解，自噬上調(diào)可使諸多系統(tǒng)中的Aβ水平下降，自噬溶酶體功能障礙可引起Aβ降解減少和Aβ沉積，多數(shù)AD患者發(fā)病早期即可存在自噬溶酶體功能障礙[17]。睡眠剝奪可引起神經(jīng)細(xì)胞的損傷、壞死，進(jìn)而影響小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其可能通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的多種基因、蛋白發(fā)揮作用，進(jìn)而影響Aβ及Tau蛋白水平，引起Aβ沉積及神經(jīng)元纖維纏結(jié)，導(dǎo)致AD的發(fā)生、發(fā)展，并造成認(rèn)知功能下降。

1.5 對(duì)學(xué)習(xí)記憶影響的影像學(xué)研究 在影像學(xué)方面也發(fā)現(xiàn)了睡眠剝奪后學(xué)習(xí)、記憶能力調(diào)控方面的重要機(jī)制。運(yùn)用磁共振成像技術(shù)對(duì)受試者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示睡眠剝奪對(duì)雙側(cè)海馬功能連通性有顯著影響，主要表現(xiàn)為右側(cè)扣帶回皮質(zhì)間功能連通性顯著增強(qiáng)。而與右側(cè)的左側(cè)額的上回、楔前葉、枕上回及顳中回皮質(zhì)等腦區(qū)間的功能連接大幅地降低[19-20]。急性睡眠剝奪導(dǎo)致的異常腦功能的會(huì)聚模式主要表現(xiàn)在右頂葉內(nèi)溝和上頂葉的活性降低。腦地圖數(shù)據(jù)庫(kù)的功能解碼分析表明，該區(qū)域主要與視覺空間感知、記憶和推理有關(guān)。大腦圖數(shù)據(jù)庫(kù)顯示該區(qū)域在左上頂葉、頂葉內(nèi)溝、雙側(cè)枕皮質(zhì)、左梭形回和丘腦有明顯的共激活。在健康受試者中，該區(qū)域還通過(guò)靜息狀態(tài)功能連接與上頂葉、頂葉內(nèi)溝、腦島、下額葉回、中央前、枕和小腦相連[21]。

目前睡眠剝奪對(duì)學(xué)習(xí)記憶影響，主要包括改變與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、對(duì)相關(guān)基因的改變、對(duì)神經(jīng)組織的直接損傷以及對(duì)腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白的分解等途徑，但其中是否有一條途徑占主導(dǎo)地位尚不清楚。當(dāng)前的研究已經(jīng)由最初的神經(jīng)遞質(zhì)改變的研究轉(zhuǎn)向到分子生物學(xué)水平的研究，但與臨床疾病相關(guān)的研究仍很缺乏，今后可加大睡眠剝奪對(duì)疾病影響的探討，考慮睡眠剝奪是否會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)變性以及與神經(jīng)變性疾病等有無(wú)關(guān)聯(lián)。

2 睡眠剝奪對(duì)注意力的影響

注意力是一個(gè)復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程，主要包括注意解離、注意轉(zhuǎn)移和注意投入3個(gè)階段。關(guān)于精神運(yùn)動(dòng)警覺性的研究表明，完全的睡眠剝奪和慢性睡眠限制均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)行為能力的缺陷、反應(yīng)變慢以及注意力渙散[22]。睡眠剝奪前后右側(cè)頂下小葉皮層同丘腦的功能連接出現(xiàn)了明顯下降，并且同注意定向效應(yīng)呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明睡眠剝奪對(duì)注意功能產(chǎn)生了重要的影響，并進(jìn)一步影響了注意行為[23]。

一項(xiàng)研究對(duì)73例年輕男性志愿者量化了在持續(xù)清醒40 h內(nèi)，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的功能性Val158met多態(tài)性的基因型對(duì)注意力喪失進(jìn)化的影響。結(jié)果顯示Val/Met雜合子在睡眠剝奪一晚后產(chǎn)生的失誤是Met/Met純合子的兩倍。COMT基因型調(diào)節(jié)了睡眠剝奪引起的警惕性注意力損害[24]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行簡(jiǎn)單的測(cè)試時(shí)，無(wú)論是睡眠剝奪者還是正常休息者都能指出正確的字母配對(duì)。在干擾測(cè)試中，大多數(shù)睡眠剝奪的人的決策能力開始變得混亂，但攜帶特殊版本的DRD2基因突變的受試者即使在沒有睡眠的情況下也可以很好地執(zhí)行任務(wù)。受試者對(duì)DRD2 c957t多態(tài)性的c等位基因純合子對(duì)SD對(duì)認(rèn)知脆弱性的影響是有彈性的[25]。

既往研究普遍認(rèn)為SD對(duì)認(rèn)知能力的影響大部分都是SD對(duì)注意力影響的下游影響，然而最新研究結(jié)果顯示攜帶不同基因型的受試者對(duì)注意力影響截然不同，表明不同的神經(jīng)元通路參與了SD對(duì)認(rèn)知的影響，SD對(duì)注意力的影響可能是不相關(guān)的。

3 睡眠剝奪對(duì)警覺性的影響

一定程度的警覺性對(duì)于完成復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程極其重要，是完成其他高級(jí)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。機(jī)體警覺性也是SD最持久和最重要的認(rèn)知能力之一。隨著SD時(shí)間的延長(zhǎng)，人體的警覺穩(wěn)態(tài)被破壞，反應(yīng)時(shí)間和分心頻率明顯增加，短期的恢復(fù)睡眠不能使其完全復(fù)原。SD會(huì)引起小鼠大腦相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元中食欲素的釋放及其活性的明顯增加。食欲素合成神經(jīng)元通常在清醒時(shí)表現(xiàn)活躍，這些神經(jīng)元的激活也會(huì)增加覺醒度。SD引起的清醒持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)破壞神經(jīng)元中食欲素的合成，并打破維持覺醒的平衡。在相同的精神運(yùn)動(dòng)警覺性測(cè)試（PVT）表現(xiàn)下，食欲素-A分泌水平越高，相應(yīng)神經(jīng)元的持續(xù)覺醒調(diào)節(jié)能力越強(qiáng)，其警覺性表現(xiàn)越穩(wěn)定。相應(yīng)神經(jīng)元在持續(xù)覺醒過(guò)程中能量調(diào)節(jié)能力越強(qiáng)，其警覺性表現(xiàn)越穩(wěn)定。為進(jìn)一步研究SD引起的認(rèn)知警覺性受損機(jī)制提供參考[26]。

SD可破壞人體正常的警覺性節(jié)律，這種警覺損傷與血清食欲素A水平有關(guān)，但食欲素A如何影響警覺性的表現(xiàn)，其具體的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知功能的影響既有整體效應(yīng)也有局部效應(yīng)，既往研究發(fā)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知最一致的影響主要集中在學(xué)習(xí)記憶下降、注意力降低、警惕性受損。目前關(guān)于睡眠剝奪對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能的影響還存在很多未知之處。睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)性作用的途徑有許多種，其中是否有某種或某些途徑占主導(dǎo)地位仍不明確。因此，對(duì)未來(lái)的研究來(lái)說(shuō)，闡明睡眠剝奪誘發(fā)的缺陷的確切機(jī)制，并通過(guò)靶向執(zhí)行分子底物來(lái)逆轉(zhuǎn)這些缺陷是很重要的，它可進(jìn)一步為臨床預(yù)防和治療睡眠相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供理論依據(jù)。

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