蘆煒南，劉兆玉

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一介入科，遼寧 沈陽 110004)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。TACE治療不可切除PHC已被證實(shí)安全、有效[1-3]。為減輕傳統(tǒng)TACE帶來的全身不良反應(yīng)、取得更好的治療效果，新型化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物載體——載藥微球逐漸用于臨床，并取得了較好效果[4]。本研究采用國產(chǎn)載藥微球——CalliSpheres栓塞治療22例PHC，觀察其短期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月—2019年6月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的22例PHC患者，男18例，女4例；年齡39～68歲，平均(57.2±9.6)歲；其中首發(fā)PHC 14例，術(shù)后復(fù)發(fā)8例；腫瘤直徑2.00～12.50 cm，平均(6.12±3.62)cm；病灶單發(fā)17例，多發(fā)5例；17例腫瘤主要接受肝動(dòng)脈供血，5例存在肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血；乙型肝炎后肝硬化19例，丙型肝炎后肝硬化3例；肝功能Child-Pugh A級(jí)20例，B級(jí)2例；巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinical liver cancer, BCLC)分期A期14例，B期8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2017年P(guān)HC診療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)確診，或病理明確診斷且無法以外科手術(shù)治療的PHC；②首診或既往曾接受手術(shù)及射頻消融治療后PHC復(fù)發(fā)；③肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)評(píng)分0或1；④接受CalliSpheres栓塞治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移、門靜脈受侵；②嚴(yán)重心、肺、腎功能不全；③存在TACE禁忌證。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Artis Zee Ceiling為介入引導(dǎo)設(shè)備。以Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F動(dòng)脈短鞘。造影明確腫瘤位置、大小、數(shù)目、主要供血?jiǎng)用}及有無側(cè)支血供后，以Terumo MC-PE27131微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}，再次造影確認(rèn)后注入CalliSpheres載藥微球(蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司)與化療藥物混合液，速率1 ml/min，待造影顯示血流瘀滯后停止。存在多個(gè)病灶時(shí)，以相同方法依次對(duì)腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞，直至造影提示腫瘤染色消失。栓塞完畢后拔除導(dǎo)管鞘，壓迫股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)止血，并予保肝、抑酸等對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)與術(shù)后隨訪 ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于術(shù)前及術(shù)后3天、1個(gè)月檢測(cè)肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase， ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(total bilirubin， TBIL)、白蛋白(albumin， ALB)及腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(alpha-fetoprotein， AFP)。②療效：分別于術(shù)前及術(shù)后1、3、6個(gè)月行增強(qiáng)CT或MR掃描，采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease， PD)，計(jì)算客觀緩解率(objective response rate， ORR)和疾病控制率(disease control rate， DCR)，ORR=[(CR+PR)/總例數(shù)]×100%，DCR=[(CR+PR+SD)/總例數(shù)]×100%。若隨訪期間病情進(jìn)展或發(fā)現(xiàn)殘存病灶，則再以載藥微球進(jìn)行栓塞治療。③不良反應(yīng)包括疼痛、發(fā)熱、嘔吐等栓塞術(shù)后并發(fā)癥，以及肝膿腫、膽囊炎、肝衰竭及骨髓抑制等。以視覺模擬評(píng)分(visual analogue score， VAS)評(píng)價(jià)疼痛程度；以常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)4.0對(duì)其余不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用方差分析對(duì)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肝功能指標(biāo)進(jìn)行總體比較，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 22例均順利完成治療(圖1)，成功率100%；共施行38次載藥微球栓塞治療，10例1次、12例接受多次栓塞治療(8例2次、4例3次栓塞)。術(shù)前常規(guī)予克瑞特(注射用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺)注射劑進(jìn)行保肝治療，術(shù)后以奧美拉唑注射劑行抑酸治療；6例因栓塞范圍較大，術(shù)后加用天晴甘美(異甘草酸鎂注射液)注射劑。

圖1 患者男，61歲，PHC，DEB-TACE治療 A.術(shù)前肝臟增強(qiáng)MRI提示肝右葉S5段占位，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化； B.術(shù)后1個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)MRI示肝右葉S5段占位病灶壞死較徹底，增強(qiáng)掃描無明顯強(qiáng)化； C.術(shù)后3個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)MRI病灶仍未見明顯強(qiáng)化； D.術(shù)后6個(gè)月復(fù)查顯示病灶較前略縮小，未見復(fù)發(fā)

2.2 不良反應(yīng) 22例術(shù)后均出現(xiàn)不同程度栓塞后綜合征(post embolization syndrome， PES)表現(xiàn)，以發(fā)熱和腹痛為主。17例術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)不同程度腹部不適，其中4例腹痛程度較重，VAS評(píng)分8分2例、7分2例，經(jīng)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)為3級(jí)，予肌內(nèi)注射鹽酸哌替啶注射液(杜冷丁)后癥狀緩解；余13例僅出現(xiàn)輕度腹痛、腹脹、惡心及食欲減退等癥狀，CTCAE 1級(jí)，未予特殊治療，后自行緩解。2例術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)高熱(體溫>39℃)，CTCAE 2級(jí)，予物理降溫及口服美林布洛芬混懸液后緩解。1例出院后高熱(體溫>39℃)，持續(xù)時(shí)間>1周，影像學(xué)檢查提示并發(fā)肝膿腫，CTCAE 3級(jí)，予以穿刺引流、抗感染、保肝及支持治療后病情好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

術(shù)前、術(shù)后3天及術(shù)后1個(gè)月AST、ALT、TBIL、ALB水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。術(shù)后3天AST、ALT、TBIL均高于術(shù)前，ALB低于術(shù)前(P均<0.05)；術(shù)后1個(gè)月ALT、AST、TBIL、ALB與術(shù)前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后1個(gè)月AST、ALT、TBIL均低于術(shù)后3天，ALB高于術(shù)后3天(P均<0.05)；見表1。22例術(shù)前AFP水平為18.66(5.01,1 080.25)IU/ml，術(shù)后1個(gè)月為8.63(3.68,299.13)IU/ml，術(shù)后AFP低于術(shù)前(Z=2.516，P=0.012)。18例術(shù)后1個(gè)月AFP較術(shù)前不同程度減低，其中4例下降較明顯。

表1 22例PHC患者術(shù)前、術(shù)后3天及1個(gè)月肝功能指標(biāo)比較(±s，n=22)

時(shí)間點(diǎn)AST(U/L)ALT(U/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)術(shù)前42.09±19.7540.50±28.2015.53±6.6435.88±5.86術(shù)后3天65.24±45.45*104.95±132.28**25.16±12.22*33.83±4.20*術(shù)后1個(gè)月45.10±31.68##38.57±31.11##19.57±9.58#36.83±6.79#F值8.98710.0468.5354.931P值0.0020.0020.0050.012 注:*:與術(shù)前比較,P<0.05;**:與術(shù)前比較,P<0.01;#:與術(shù)后3天比較,P<0.05;##:與術(shù)后3天比較,P<0.01

2.3 治療效果 術(shù)后隨訪6個(gè)月，截至隨訪終點(diǎn)22例患者均存活。術(shù)后1、3、6個(gè)月療效見表2。術(shù)后1、3、6個(gè)月ORR分別為86.36%(19/22)、68.18%(15/22)及50.00%(11/22)，DCR分別為86.36%(19/22)、81.82%(18/22)及68.18%(15/22)。

表2 22例PHC隨訪效果(例)

3 討論

傳統(tǒng)TACE中，化療藥物注入腫瘤供血血管后會(huì)迅速進(jìn)入血液循環(huán)，使病灶局部藥物濃度降低，難以達(dá)到臨床期望效果，同時(shí)可能引發(fā)全身毒性反應(yīng)[5]。理想的藥物載體可使腫瘤局部藥物濃度更高，降低化療藥物的血藥濃度，減少全身不良反應(yīng)[6-7]。VARELA等[8]發(fā)現(xiàn)采用藥物緩釋微球(drug-eluting beads， DEB)栓塞治療，其外周血峰濃度及藥物-時(shí)間AUC均明顯低于傳統(tǒng)TACE。

本研究采用100～300 μm CalliSpheres微球栓塞治療22例HPC，術(shù)后1、3、6個(gè)月ORR分別為86.36%、68.18%及50.00%，DCR分別為86.36%、81.82%及68.18%，提示術(shù)后隨著時(shí)間延長，ORR及DCR逐漸降低。國外一項(xiàng)采用30～60 μm HepaSphere微球栓塞治療的研究[9]結(jié)果顯示術(shù)后3個(gè)月ORR及DCR分別為68.9%、88.9%。周官輝等[10]進(jìn)行單臂試驗(yàn)研究，對(duì)15例肝癌患者使用HepaSphere微球進(jìn)行栓塞治療，術(shù)后3、6個(gè)月ORR均為73.3%，DCR分別為93.3%和86.7%。本組ORR及DCR雖略低，但總體來看仍具有良好的短期療效。各組樣本量、腫瘤臨床分期、肝功能分級(jí)、腫瘤大小及血供、載藥微球種類、粒徑大小及化療藥物選擇等存在差異，可能是結(jié)果不完全一致的主要原因。也有學(xué)者[11-12]認(rèn)為載藥微球聯(lián)合碘油栓塞能發(fā)揮協(xié)同作用，使腫瘤血管栓塞更徹底、腫瘤壞死更完全。聯(lián)合應(yīng)用載藥微球與其他栓塞劑具有良好前景，可能進(jìn)一步改善肝癌患者預(yù)后。

既往研究[13-16]顯示， DEB-TACE較傳統(tǒng)TACE在安全性方面更具優(yōu)勢(shì)。本組患者術(shù)后3天肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL均較術(shù)前升高，ALB水平較術(shù)前減低，原因在于栓塞肝內(nèi)腫瘤供血血管及化療藥物作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和部分正常肝細(xì)胞壞死，釋放轉(zhuǎn)氨酶入血，肝臟膽紅素代謝功能受損，致血液中轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平升高；肝功能損傷使蛋白質(zhì)合成受損，導(dǎo)致ALB降低。術(shù)后1個(gè)月上述指標(biāo)與術(shù)前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示恢復(fù)良好。

本組患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度PES，以發(fā)熱和腹痛為主。2例出現(xiàn)術(shù)后高熱，考慮為載藥微球堵塞腫瘤供血血管較為徹底，炎性介質(zhì)參與腫瘤壞死組織吸收所致。4例出現(xiàn)較重腹痛癥狀，經(jīng)肌內(nèi)注射止痛藥物后緩解。1例術(shù)后發(fā)生肝膿腫，可能因?yàn)槟[瘤體積較大，栓塞腫瘤供血血管較為徹底，瘤體發(fā)生明顯液化壞死，且機(jī)體免疫力降低所致。其余患者未出現(xiàn)或僅有輕度術(shù)后不良反應(yīng)癥狀，且持續(xù)時(shí)間較短，提示耐受性良好。

綜上所述，以CalliSpheres載藥微球栓塞治療不可切除PHC的短期療效及安全性均較好。但本研究為小樣本回顧性分析，且BCLC A期患者占比較大，需進(jìn)一步多中心、大樣本臨床研究驗(yàn)證。