李鵬帆　羅月　張玉麗　王雪瑩　陳侃俊　顧思臻　竇丹波

[摘要] 目的 探討《中華醫(yī)典》中可治療潰瘍性結(jié)腸炎方劑的用藥特點及其規(guī)律。 方法 基于中醫(yī)傳承輔助平臺，分析《中華醫(yī)典》中治療“痢疾”“腸澼”“滯下”“大瘕泄”的藥物頻數(shù)、藥物性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律、核心藥物組合等。 結(jié)果 341份處方中涉及200味中藥，其中以當歸、黃連、甘草、木香、白芍、茯苓為主。性味歸經(jīng)中性溫、味苦、味辛的藥物使用頻次最高，性寒、味甘的藥物次之;歸于脾經(jīng)的藥物使用頻次最高，歸于胃經(jīng)的藥物次之。支持度≥34的藥物組合為49組;核心藥物組合10組;產(chǎn)生的新處方5張。 結(jié)論 通過中醫(yī)傳承輔助平臺在一定程度上揭示了《中華醫(yī)典》中可治療潰瘍性結(jié)腸炎的處方用藥規(guī)律，有助于提高潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)治療效果。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)傳承輔助平臺;潰瘍性結(jié)腸炎;中華醫(yī)典;組方規(guī)律

[中圖分類號] R256.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（c）-0143-04

[Abstract] Objective To explore the characteristics and regularity of prescriptions for the treatment of ulcerative colitis in Chinese Medical Code. Methods Based on the traditional Chinese medicine inheritance support system， the drug frequency， drug properties and taste menstruation， association rules， prescription rules， core drug combinations in the treatment of “dysentery”， “intestinal dysentery”， “stagnation” and “diarrhea” in Chinese Medical Code were analyzed. Results Among the 341 prescriptions， 200 Chinese herbs were involved， including Radix Angelicae Sinensis， Rhizoma Coptidis， Radix Glycyrrhizae， Radix Aucklandiae， Radix Paeoniae Alba， and Poria. The drugs with neutral temperature， bitter taste and pungent taste were the most frequently used， followed by those with cold nature and sweet taste， those attributed to the spleen meridian were the highest， and those attributed to the stomach meridian were the second. The drug combinations with support ≥34 were 49 groups， the core drug combinations were 10 groups， and 5 new prescriptions were produced. Conclusion Through the traditional Chinese medicine inheritance support system， the prescription medication law of ulcerative colitis in Chinese Medical Code can be revealed to a certain extent， which is helpful to improve the curative effect of traditional Chinese medicine in the treatment of ulcerative colitis.

[Key words] Traditional Chinese medicine inheritance support system; Ulcerative colitis; Chinese Medical Code; Prescription law

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種累及結(jié)直腸黏膜的慢性非特異性炎癥[1]，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、里急后重、黏液血便[2]，具有病程長、反復發(fā)作的特點[3]，然而病因及發(fā)病機制尚不明確[4]。目前認為UC是由遺傳、環(huán)境、感染、心理、腸黏膜屏障功能缺陷等多種因素相互作用所致的腸道黏膜免疫功能失調(diào)的復雜結(jié)果[5]。UC目前治療方式是氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及腫瘤壞死因子拮抗劑等抗免疫炎癥藥物[6]，但存在機會性感染、骨髓抑制、誘發(fā)腫瘤等嚴重副作用[7]。而類似骨髓干細胞移植、糞菌移植[8]等全新的治療手段多僅在臨床起步階段，價格昂貴且療效欠穩(wěn)定。中醫(yī)藥治療UC有其特有的優(yōu)勢，越來越受到醫(yī)學界的關(guān)注，UC中醫(yī)辨屬“痢疾、腸澼、滯下、大瘕泄”范疇。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5），從《中華醫(yī)典》（第5版）數(shù)據(jù)庫[9]中篩選相關(guān)方劑，運用頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，探索其組方規(guī)律，以期為UC的臨床治療及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源

所有處方來自于《中華醫(yī)典》（第5版）[9]電子版中收錄的醫(yī)案。

1.2 處方篩選

納入所有與“痢疾”“腸澼”“滯下”“大瘕泄”相關(guān)醫(yī)案中的處方;排除無具體藥物組成、記錄不全、內(nèi)容重復的方劑。

1.3 處方錄入及核對

對參與本研究的所有人員統(tǒng)一進行中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）軟件操作培訓，由兩人錄入數(shù)據(jù)庫，第三人審核。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運用中國中醫(yī)科學院中藥研究所和中國科學院自動化所聯(lián)合開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），選擇“方劑統(tǒng)計”模塊，統(tǒng)計藥物的“四氣”“五味”“歸經(jīng)”;選擇“方劑分析”模塊，進行各藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律分析和新方分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

本研究共納入341首方劑，共計藥物200種，運用“頻次統(tǒng)計”功能得到用藥頻次≥34的藥物共24種。根據(jù)《中藥學》[10]教材，對納入的藥物進行分類（表1），排名前24味的中藥中，補虛藥（當歸、甘草、白芍、白術(shù)、人參、阿膠）使用頻次652，行氣藥（木香、陳皮、枳殼）使用頻次285，清熱藥（黃連、黃芩）使用頻次222，溫里藥（干姜、附子）使用頻次123，收澀藥（赤石脂、肉豆蔻、訶子）使用頻次119，利水滲濕藥（茯苓）使用頻次106。結(jié)果表明補虛藥、行氣藥及清熱藥在UC的治療中應用較為廣泛。

2.2 藥物性味歸經(jīng)

對所有納入方劑中藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計。性溫（1377次）、味苦（1477次）、味辛（1332次）的藥物使用頻次最高，性寒（742次）、味甘（1176次）的藥物次之;歸于脾經(jīng)（2005次）的藥物使用頻次最高，歸于胃經(jīng)（1443次）的藥物次之。

2.3 組方配伍與規(guī)律分析

應用“關(guān)聯(lián)規(guī)則”模塊進行分析，設置支持度為10%，個數(shù)為“34”，同時將置信度設置為“0.6”，得到常用藥對及組合49種（表2）。運用“復雜系統(tǒng)熵聚類”分析模塊，將相關(guān)度設置為“5”，懲罰度設置為“2”，得出3～4味藥的核心組合共10個（表3）。同時，將支持度個數(shù)調(diào)整為“27”“41”（其支持度分別為8%、12%），各核心藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡化展示”見圖1。由此可見，隨著支持度的增加，核心藥物越來越凸顯。

2.4 治療UC的新處方分析

在得出的核心組合基礎(chǔ)上，進一步運用熵層次聚類算法，得出用于新方聚類的組合，再進一步聚合成的新處方共計5個（表4）。新處方的藥物網(wǎng)絡圖見圖2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，歷代醫(yī)家多用清熱、行氣、補虛之品，反映了UC的主要病因病機可能是熱盛、氣滯兼有氣血虧虛。其中用藥頻次排名前五的有三味藥（當歸、甘草、白芍）為補益之品，提示UC易傷及正氣，祛邪的同時務必顧護正氣。與《張氏醫(yī)通·痢》中“因于濕熱者，去其濕熱……皆是常法。獨怪世之病痢者，十有九虛”之論不謀而合，皆重視“補虛不助邪，祛邪不傷正，扶正與祛邪兼顧”的基本原則。由藥物性味歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，使用入脾胃二經(jīng)的藥物最為常見，“脾胃乃后天之本，氣血生化之源”，這也與補虛類藥物使用頻次最高相合。本研究中核心藥物組合中也多為清熱、利濕、補虛之品單用或聯(lián)用，如溫中澀腸止痢的桃花湯化裁（赤石脂、干姜、白芍），清補共進的三黃人參湯化裁（黃芩、大黃、人參），補益收澀止痢為主的六味地黃湯化裁（熟地黃、山藥、山茱萸、五味子），清熱化濕涼血為主，并佐以養(yǎng)血的地榆黃連散（地榆、黃連、木香、當歸）等，皆體現(xiàn)了“清補并用，隨證側(cè)重”的遣方用藥特點。

通過熵層次聚類算法得出的新方所主的中醫(yī)證候各異。新方中的組合1主要由溫中養(yǎng)血之品組成，白芍、當歸為當歸芍藥散中養(yǎng)血補虛之君藥，配以干姜、赤石脂，取溫中澀腸的桃花湯之意。方中半夏有燥濕和胃之功，佐白芍酸甘斂陰，使半夏燥濕而不傷陰，且方中雖為干姜，亦可稍減半夏之毒，助半夏燥濕之用。用于UC濕滯胃腸兼有寒象或血虛之象較宜?，F(xiàn)代藥理研究表明，當歸芍藥散能明顯降低血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，從而減輕UC患者的炎性反應[11]。白芍中的芍藥苷可能通過抑制巨噬細胞中NLRP3蛋白及白介素-1β（IL-1β）的釋放，進而改善UC腸系膜及結(jié)腸組織中的病理癥狀[12]。干姜中的姜酚類化合物和水溶性成分具有鎮(zhèn)痛抗炎作用[13-14]，干姜醚和水提物有抑制潰瘍形成的作用[15]，水提物可抑制血小板聚集，對抗血栓形成，揮發(fā)油可有效促進傷口血液循環(huán)，縮短創(chuàng)面愈合時間[16]，并增強內(nèi)源性凝血功能[17]。新方組合2主要由三黃湯之大黃、黃芩二味蕩滌濕熱，輔以茯苓淡滲利濕，加強利濕之力，佐以人參補虛，防止大黃黃芩蕩滌之力太過，傷及正氣。方中藥物雖僅四味，但處處體現(xiàn)著“祛邪不傷正”用藥原則。一般用于濕熱較重，或熱重于濕，或伴有大便秘結(jié)之人?，F(xiàn)代實驗研究發(fā)現(xiàn)[18-19]，大黃酸可調(diào)節(jié)腸道菌群，主要通過增加乳酸桿菌的豐度，降低腸道內(nèi)尿酸水平，以抑制腸道滲漏、修復腸道屏障，進而抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展。新方組合3可視為六味地黃湯化裁，方中包含六味地黃湯中并補肝脾腎三陰之佳品（熟地黃、山茱萸、山藥），五味子味酸甘，酸甘化陰，可助補虛養(yǎng)陰之功，芡實味甘、澀，性平，入脾腎二經(jīng)，與五味子同用，共奏收斂固澀之功，陰液固則津血生，對于有明顯陰血虧虛之人皆可加用?，F(xiàn)代實驗研究表明，五味子甲素能抑制炎性因子一氧化氮、IL-6及TNF-α的產(chǎn)生[20]。五味子乙素可能通過上調(diào)結(jié)腸組織中叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3（FoxP3）的表達、降低維甲酸相關(guān)孤核受體γt表達，進而改善結(jié)腸組織潰瘍，抑制腸道炎性反應[21]。新方組合4偏于利濕，用于濕滯大腸兼有熱象之人較宜，而新方組合5則用于內(nèi)熱不宣或有便血之人較為合適，臨床中可辨證使用。這些新處方對新藥的研發(fā)可能有一定的啟示作用。

[參考文獻]

[1]? Greuter T，Navarini A，Vavricka SR. Skin manifestations of inflammatory bowel disease [J]. Clin Rev Allergy Immunol，2017，53（3）：413-427.

[2]? Ouyang Q. Advance in treatment of refractory inflammatory bowel disease [J]. Chin J Dig，2009，29（11）：783-786.

[3]? Ungaro R，Mehandru S，Allen PB，et al. Ulcerative Colitis [J]. Lancet，2017，389（10080）：1756-1770.

[4]? Ordás I，Eckmann L，Talamini M，et al. Ulcerative colitis [J]. Lancet，2012，380（9853）：1606-1619.

[5]? 甄建華，黃光瑞.潰瘍性結(jié)腸炎病因和發(fā)病機制的現(xiàn)代醫(yī)學研究進展[J].世界華人消化雜志，2019，27（4）：245-251.

[6]? 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組.炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）[J].中華消化雜志，2018，38（5）：292-311.

[7]? Guo BJ，Bian ZX，Qiu HC. Biological and clinical implications of herbal medicine and natural products for the treatment of inflammatory bowel disease [J]. Ann N Y Acad Sci，2017，1401（1）：37-48.

[8]? 高旭東，譚靜范，張莉.潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)治療進展[J].當代醫(yī)學，2017，23（33）：175-177.

[9]? 裘沛然，鄧鐵濤，王永炎.中華醫(yī)典[M/CD].長沙：湖南電子音像出版社，2014.

[10]? 朱國福.中藥學[M].北京：清華大學出版社，2012.

[11]? 曲玉梅，王曉婷，莊穎梅，等.當歸芍藥散治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究[J].臨床心身疾病雜志，2015，21（Z1）：256-257.

[12]? 劉琦，羅霞，羅爽，等.芍藥苷通過抑制NLRP3炎癥小體治療潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2018，29（4）：409-414.

[13]? 王文心.干姜的化學、藥理及臨床應用特點分析[J].中醫(yī)臨床研究，2016，8（6）：146-148.

[14]? 惠陳敏，唐金婧，唐金濤，等.干姜及其提取物抗消化性潰瘍的研究進展[J].吉林醫(yī)藥學院學報，2019，40（3）：218-221.

[15]? 張明發(fā)，沈雅琴，朱自平，等.干姜溫中止痛作用研究[J].西北藥學雜志，1996（4）：186-189.

[16]? 龍全江，徐雪琴.干姜化學成分、藥理作用及加工炮制研究文獻分析[J].現(xiàn)代中藥研究與實踐，2015，29（1）：82-83.

[17]? 許青媛，于利森，張小利，等.干姜及其主要成分的抗凝作用[J].中國中藥雜志，1991（2）：112-113.

[18]? 吳佳偉.基于腸道菌群以及腸道屏障完整性探討大黃酸治療結(jié)腸炎癥的作用機制[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2019.

[19]? 王玉，楊雪，夏鵬飛，等.大黃化學成分、藥理作用研究進展及質(zhì)量標志物的預測分析[J].中草藥，2019，50（19）：4821-4837.

[20]? 梁晗業(yè)，徐志立，陶小軍，等.五味子甲素對小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用[J].中藥藥理與臨床，2017，33（3）：38-42.

[21]? 陳玲玲，陳熔杰.五味子乙素對潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠的干預及作用機制研究[J].中國藥師，2018，21（11）：1941-1945.

（收稿日期：2019-12-09? 本文編輯：李亞聰）