孫軍鋒　王亞坤　樊艷輝　張曼　田利遠(yuǎn)　張文超　賈美軒

[摘要] 目的 探討小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的臨床效果。 方法 選擇2016年1月～2019年1月河北省兒童醫(yī)院收治的198例甲型流行性感冒伴熱性驚厥的患兒為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（99例）和觀察組（99例）。對(duì)照組給予磷酸奧司他韋治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予小兒咽扁顆粒治療。評(píng)價(jià)兩組臨床療效，比較兩組的臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間及驚厥復(fù)發(fā)率。比較兩組治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、S-100β蛋白（S-100β）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及γ干擾素（IFN-γ）水平。記錄并比較兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組咽紅腫痛好轉(zhuǎn)時(shí)間、咳嗽鼻塞好轉(zhuǎn)時(shí)間、退熱時(shí)間、驚厥消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，驚厥復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（均P < 0.05）。兩組治療后血清NSE、BDNF及S-100β水平明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（均P < 0.05）。兩組治療后血清CRP、IFN-γ水平明顯低于治療前，IL-8水平明顯高于治療前;且觀察組血清CRP、IFN-γ水平明顯低于對(duì)照組，IL-8水平明顯高于對(duì)照組（均P < 0.05）。兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的臨床效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)和患兒腦損傷，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 甲型流行性感冒;熱性驚厥;小兒咽扁顆粒;磷酸奧司他韋;療效

[中圖分類號(hào)] R725.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（c）-0111-04

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of Xiaoer Yanbian Granules combined with Oseltamivir Phosphate in the treatment of children′s influenza A with febrile convulsion. Methods A total of 198 cases with influenza A and febrile convulsion children in Hebei Children′s Hospital from January 2016 to January 2019 were selected as subjects. They were divided into the control group （99 cases） and the observation group （99 cases） according to the random number table method. The control group was treated with Oseltamivir Phosphate， and the observation group was treated with Xiaoer Yanbian Granules on the basis of the control group. The clinical efficacy of the two groups were evaluated. The turnaround time of clinical symptoms and the recurrence rate of convulsion of the two groups were compared. The serum levels of neuronspecific enolase （NSE）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF）， S-100β protein （S-100β）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-8 （IL-8）， interferon-γ （IFN-γ） of the two groups were compared. The adverse reactions of the two groups during the treatment were recorded and compared. Results Total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P < 0.05）. The pharyngeal swelling pain turnaround time， cough congestion turnaround time， antifebrile time， convulsions disappear time of the observation group were significantly shorter than those of the control group and convulsions recurrence of the observation group was significantly lower than that of the control group （all P < 0.05）. The serum levels of NSE， BDNF and S-100β of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group （all P < 0.05）. After treatment， the serum levels of CRP and IFN-γ were significantly lower than those before treatment， and the level of IL-8 was significantly higher than that before treatment and the serum levels of CRP and IFN-γ in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the level of IL-8 was significantly higher than that in the control group （all P < 0.05）. During the treatment， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The clinical effect of Xiaoer Yanbian Granules combined with Oseltamivir Phosphate in the treatment of children′s influenza A with febrile convulsion is significant， which can improve the clinical symptoms， reduce the inflammatory response and brain injury of children， and has good safety.

[Key words] Influenza A; Febrile convulsion; Xiaoer Yanbian Granules; Oseltamivir Phosphate; Efficacy

兒童甲型流行性感冒是一種兒科常見的呼吸系統(tǒng)急性傳染病，體溫高達(dá)39～40℃，嚴(yán)重者會(huì)伴有熱性驚厥，具有傳播速度快、潛伏期短、變異性大、亞型多樣等特點(diǎn)[1]。甲型流行性感冒伴熱性驚厥主要表現(xiàn)為突然意識(shí)喪失、凝視或斜視、四肢肌或面肌強(qiáng)直等癥狀，在兒童中的發(fā)病率為4%，且男孩的發(fā)病率高于女孩[2]。甲型流行性感冒有季節(jié)流行的特點(diǎn)，每年在全球范圍內(nèi)都會(huì)爆發(fā)，因此對(duì)甲型流行性感冒伴熱性驚厥患兒給予及時(shí)有效的治療對(duì)于兒童健康有重要的意義[3]。目前，臨床治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥是在抗病毒治療的基礎(chǔ)上給予退熱、補(bǔ)液、抗感染等對(duì)癥治療措施，效果并不理想[4]。磷酸奧司他韋是首個(gè)口服的特效流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過(guò)其代謝產(chǎn)物與病毒表面的神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)相結(jié)合來(lái)發(fā)揮抑制流感病毒的作用，能夠阻斷流感病毒在人體間的擴(kuò)散[5]。小兒咽扁顆粒是一種治療小兒肺衛(wèi)熱盛所致的咽喉腫痛、咳嗽痰盛、口舌糜爛等癥狀的中成藥，具有清熱利咽、解毒止痛的作用[6]。現(xiàn)代研究顯示[7]，體外培育牛黃與天然牛黃具有同等功效，對(duì)多種因素導(dǎo)致的驚厥均有較強(qiáng)的抑制作用。然而目前臨床上對(duì)小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋在兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥方面的研究較少。本研究探討小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2019年1月河北省兒童醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）198例甲型流行性感冒伴熱性驚厥的患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《流行性感冒診斷和治療指南（2011年版）》[7]中相關(guān)規(guī)定，①咽拭子甲型流感病毒檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性;②體溫>38.5℃，發(fā)熱1～2 d內(nèi)出現(xiàn)驚厥;③表現(xiàn)出咽紅腫痛、咳嗽、鼻塞、發(fā)熱等臨床癥狀。（2）學(xué)齡前兒童。（3）患兒監(jiān)護(hù)人知情且同意本研究。（4）本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)感染及呼吸道疾病患兒;②入組前服用過(guò)抗病毒藥物的患兒;③近半年內(nèi)接種過(guò)流行性感冒疫苗的患兒;④嚴(yán)重心、肺功能不全患兒;⑤精神障礙患兒;⑥電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)感染等引起的驚厥患兒。

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為觀察組和對(duì)照組，每組99例。觀察組男61例，女38例;年齡1.75～3.32歲，平均（2.07±0.60）歲;病程14.08～24.67 h，平均（19.11±2.81）h;體溫38.52～39.92℃，平均（39.10±0.46）℃。對(duì)照組男59例，女40例;年齡1.82～3.28歲，平均（2.00±0.54）歲;病程14.12～25.17 h，平均（18.85±2.20）h;體溫38.61～39.98℃，平均（38.74±0.52）℃。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒于入組后均給予常規(guī)治療，包括退熱、解痙止攣、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組給予磷酸奧司他韋（宜昌東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格15 mg/袋，生產(chǎn)批號(hào)：20160819）治療，口服，給藥劑量依據(jù)患兒體重來(lái)確定，體重≤15 kg者，30 mg/次，2次/d;15 kg<體重≤23 kg者，45 mg/次，2次/d;23 kg<體重在≤40 kg者，60 mg/次，2次/d;體重>40 kg者，75 mg/次，2次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予小兒咽扁顆粒（含體外培牛黃）（陜西盤龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格4 g/袋，生產(chǎn)批號(hào)：20161024）治療，口服，4 g/次，3次/d。兩組均治療5 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治愈：流涕、鼻塞、咳嗽等臨床癥狀徹底消失，治療48 h體溫恢復(fù)正常，抽搐徹底消失;②顯效：流涕、鼻塞、咳嗽等臨床癥狀明顯減輕，治療72 h體溫恢復(fù)正常，抽搐徹底消失;③有效：流涕、鼻塞、咳嗽等臨床癥狀有所減輕，治療72 h體溫有所下降，抽搐徹底消失;④無(wú)效：流涕、鼻塞、咳嗽等臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，治療72 h體溫?zé)o下降，抽搐再次發(fā)生[8]?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①評(píng)價(jià)兩組臨床療效。②計(jì)算并比較兩組驚厥復(fù)發(fā)率和各癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間，包括咽紅腫痛、咳嗽鼻塞、退熱及驚厥消失。③由同1名醫(yī)師采集空腹?fàn)顟B(tài)下所有患兒的靜脈血3 mL，2000 r/min離心15 min，離心半徑13.5 cm，分離獲得血清后放置于冷藏室內(nèi)保存。檢測(cè)兩組治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE，生產(chǎn)批號(hào)：20150416），腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、S-100β蛋白（S-100β）（生產(chǎn)批號(hào)：20151104），C反應(yīng)蛋白（CRP，生產(chǎn)批號(hào)：20151202），白細(xì)胞介素-8（IL-8）、γ干擾素（IFN-γ）（生產(chǎn)批號(hào)：20151127）水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生化試劑有限公司。

1.5 安全性評(píng)價(jià)

治療期間由同1位醫(yī)師對(duì)所有病例進(jìn)行觀察并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床癥狀比較

觀察組咽紅腫痛好轉(zhuǎn)時(shí)間、咳嗽鼻塞好轉(zhuǎn)時(shí)間、退熱時(shí)間、驚厥消失時(shí)間短于對(duì)照組，驚厥復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（均P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后腦神經(jīng)相關(guān)因子比較

兩組治療前血清NSE、BDNF及S-100β水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后血清NSE、BDNF及S-100β水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（均P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清炎性因子比較

兩組治療前血清CRP、IL-8及IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后血清CRP、IFN-γ水平低于治療前，IL-8水平高于治療前;且觀察組血清CRP、IFN-γ水平低于對(duì)照組，IL-8水平高于對(duì)照組（均P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組安全性評(píng)價(jià)

治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

有資料顯示，甲型流行性感冒患兒伴有熱性驚厥的發(fā)生率為4%，且主要發(fā)生于18～22個(gè)月的兒童，隨著年齡的增加，兒童的機(jī)體防御功能日趨完善，伴有熱性驚厥的發(fā)生率逐漸降低[9-10]。兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥治療的基礎(chǔ)是抗病毒，其中磷酸奧司他韋是目前臨床上最常用的抗病毒藥物，其為神經(jīng)氨酸酶抑制劑的代表性藥物，其代謝產(chǎn)物與流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)相結(jié)合來(lái)抑制已感染細(xì)胞中流感病毒的釋放，從而阻斷病毒在人群中的傳播，降低病毒的復(fù)制率[11]。中醫(yī)認(rèn)為，兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥是由于外邪侵襲，加至小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，致使熱毒壅滯于肺絡(luò)而發(fā)病，發(fā)為發(fā)熱、驚厥，故治療應(yīng)以清熱解毒、發(fā)表散邪為宜[12]。小兒咽扁顆粒中金銀花瀉火解毒，射干消瘀散血、瀉火解毒，金果欖滋陰降火、清熱解毒、生津止渴，桔梗瀉火散熱、宣通氣血，玄參利咽通喉、益精明目，麥冬瀉熱除煩、清心潤(rùn)肺、化痰止咳、生津行水，牛黃泄熱鎮(zhèn)靜，冰片散郁火、通諸竅。諸藥合用，共奏清熱解毒、滋陰降火、止咳化痰、化瘀止痛的作用[13]。研究顯示[7]，體外培育牛黃可能通過(guò)直接作用于脊髓、大腦、小腦等神經(jīng)細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抑制神經(jīng)遞質(zhì)的作用，從而拮抗興奮性氨基酸，能夠抑制多種物質(zhì)誘發(fā)的驚厥，減少驚厥發(fā)作次數(shù)，降低驚厥強(qiáng)度。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。觀察組咽紅腫痛好轉(zhuǎn)時(shí)間、咳嗽鼻塞好轉(zhuǎn)時(shí)間、退熱時(shí)間、驚厥消失時(shí)間短于對(duì)照組，驚厥復(fù)發(fā)率小于對(duì)照組（均P < 0.05）。提示小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的臨床效果顯著，能明顯改善臨床癥狀。小兒咽扁顆粒中的金果欖、金銀花、射干等中藥成分有抗菌、抗病毒的作用，牛黃有鎮(zhèn)靜解毒的作用，該藥與抗病毒藥物磷酸奧司他韋相結(jié)合來(lái)治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥，標(biāo)本兼治，有協(xié)同增效的作用，療效較好[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清NSE、BDNF、S-100β、CRP及IFN-γ水平低于對(duì)照組，血清IL-8水平高于對(duì)照組（均P < 0.05）。提示小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥，能夠明顯減輕炎性反應(yīng)，減少患兒腦損傷。熱性驚厥會(huì)使患兒的腦細(xì)胞有一定損傷，因此評(píng)價(jià)腦損傷程度對(duì)于甲型流行性感冒伴熱性驚厥預(yù)后評(píng)估有重要意義[15]。NSE是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞特有的酸性蛋白酶，BDNF是廣泛分布于中樞神經(jīng)組織中的蛋白，S-100β是存在于中樞神經(jīng)星狀膠質(zhì)細(xì)胞中的酸性鈣結(jié)合蛋白，三者均是常見的腦損傷標(biāo)志物，在腦損傷時(shí)釋放進(jìn)入血液，腦損傷越嚴(yán)重，三者血清水平越高[16]。炎性反應(yīng)是流行性感冒的重要表征，其中CRP是一種機(jī)體急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在機(jī)體發(fā)生感染時(shí)血清水平明顯升高;IFN-γ是一種由自然殺傷細(xì)胞和活化的T細(xì)胞分泌的炎癥因子，與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)有重要聯(lián)系，其水平升高會(huì)加劇患兒炎癥損傷;IL-8是一種炎癥趨化因子，能夠趨化中性粒細(xì)胞到炎癥部位[17-18]。有文獻(xiàn)報(bào)道[19-20]，小兒咽扁顆粒中的牛黃和冰片能夠透過(guò)血腦屏障，發(fā)揮保護(hù)大腦和抑制中樞的作用，有利于腦損傷的改善。因此由本研究推測(cè)，小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的作用機(jī)制與其抑制炎性反應(yīng)、減輕患兒腦損傷有關(guān)。兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。提示小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的不良反應(yīng)輕，安全性較好。

綜上所述，小兒咽扁顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療兒童甲型流行性感冒伴熱性驚厥的臨床效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)和患兒腦損傷，且安全性較好。

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（收稿日期：2019-11-08? 本文編輯：劉明玉）