王景　于洋　張海麗　回雪穎　滕林　郭偉光　孫申田

[摘要] 目的 研究足三里穴位注射銀杏葉提取物對糖尿病周圍血管病變（DPVD）患者血管新生指標(biāo)的影響。 方法 選取2017年3月～2019年2月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的94例DPVD患者，簡單隨機(jī)化分組，每組47例。對照組予以西醫(yī)綜合治療，觀察組加用足三里穴位注射銀杏葉提取物，共治療2周。比較兩組治療2周后的療效，下肢動脈血流指標(biāo)[波動指數(shù)（PI）、踝肱指數(shù)（ABI）、平均血流速度（Vmean）、阻力指數(shù)（RI）]，血液流變學(xué)指標(biāo)[血漿黏度（PV）、高切全血黏度（H-WBV）、中切全血黏度（M-WBV）、低全血切黏度（L-WBV）]，血管新生指標(biāo)[外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PD-ECGF）]水平和不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療2周后觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;觀察組治療2周后，ABI、Vmean較治療前升高，PI、RI較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;對照組治療2周后，ABI較治療前升高，RI較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），Vmean、PI與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療2周后ABI、Vmean高于對照組，PI、RI低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;治療2周后兩組患者PV、H-WBV、M-WBV、L-WBV均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;治療2周后兩組患者EPCs、bFGF、VEGF、PD-ECGF均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 足三里穴位注射銀杏葉提取物可改善DPVD患者下肢血流動力學(xué)，有效緩解患者癥狀體征，改善患者血液高凝狀態(tài)，優(yōu)化微循環(huán)，促進(jìn)血管新生，安全可靠。

[關(guān)鍵詞] 足三里;穴位注射;銀杏葉提取物;糖尿病周圍血管病變;血管新生指標(biāo)

[中圖分類號] R587? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（c）-0081-06

[Abstract] Objective To study the effect of Ginkgo Leaves Extract injection at Zús？觀nlǐ acupoint on angiogenesis index in patients with diabetic peripheral vascular disease （DPVD）. Methods A total of 94 DPVD patients who admitted to the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine from March 2017 to February 2019 were selected and simple randomization grouping was performed， with 47 patients in each group. The control group received integrated Western medicine treatment， and the observation group was added with? Zús？觀nlǐ acupoint injection of Ginkgo Leaves Extract for a total of 2 weeks. The curative effect， arterial blood flow index of lower extremity （fluctuation index [PI]， ankle brachial index [ABI]， mean blood flow velocity [Vmean]， resistance index [RI]）， hemorheology index （plasma viscosity [PV]， high cut in whole blood viscosity [H-WBV]， mid cut whole blood viscosity [M-WBV]， low cut whole blood viscosity [L-WBV]）， angiogenesis indicators （number of peripheral blood endothelial progenitor cells [EPCs]， basic fibroblast growth factor [bFGF]， vascular endothelial growth factor [VEGF]， platelet-derived endothelial cell growth factor [PD-ECGF]） levels and adverse reactions of the two groups after 2 weeks of treatment were compared. Results After 2 weeks of treatment， the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. After 2 weeks of treatment， ABI and Vmean in the observation group were increased compared with those before treatment， and PI and RI were decreased compared with those before treatment， with statistically significant differences （all P < 0.05）. ABI was increased and RI was decreased in the control group after 2 weeks of treatment compared with those before treatment， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Vmean and PI were not statistically significant compared with those before treatment （P > 0.05）. After 2 weeks of treatment， ABI and Vmean of the observation group were higher than those of the control group， and PI and RI were lower than those of the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After 2 weeks of treatment， PV， H-WBV， M-WBV and L-WBV of the two groups were all lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After 2 weeks of treatment， EPCs， bFGF， VEGF and PD-ECGF in the two groups were all higher than those before treatment， and the observation group was higher than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P > 0.05）. Conclusion The injection of Ginkgo Leaves Extract at Zús？觀nlǐ acupoint can improve the lower limb hemodynamics of DPVD patients， effectively relieve symptoms and signs of patients， improve the hypercoagulability state of patients， optimize microcirculation， and promote angiogenesis， which is safe and reliable.

[Key words] Zús？觀nlǐ; Acupoint injection; Ginkgo leaves Extract; Diabetic peripheral vascular disease; Angiogenesis index

我國糖尿病近三十年來發(fā)病率從0.67%提高至9.7%，尤其是近十年來，流行情況更為嚴(yán)重[1]。糖尿病周圍血管病變（diabetic peripheral vascular diseases，DPVD）在糖尿病患者中發(fā)病率約為20%，是糖尿病常見一種血管并發(fā)癥，發(fā)病部位以下肢動脈為主，是造成高位截肢、病殘的重要誘因，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[2]。目前西醫(yī)處理DPVD常給予控制血糖、改善微循環(huán)、降壓等綜合治療，但長期工作經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，較大比例患者難以取得預(yù)期療效。銀杏葉為中醫(yī)學(xué)中活血化瘀通絡(luò)之名藥，銀杏葉提取物注射液是從銀杏葉中提取的，適用于周圍血流循環(huán)障礙類疾病治療。動物學(xué)研究表明，銀杏葉提取物具有調(diào)脂、降糖、抗炎、改善胰島素抵抗的作用，且能通過激活肌動蛋白清除系統(tǒng)發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)[3]。董海燕等[4]研究指出，口服銀杏葉膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可提高周圍神經(jīng)平均傳導(dǎo)速度。但銀杏葉提取物注射液通過穴位注射給藥應(yīng)用于DPVD患者報道較少，是否能擴(kuò)大患者受益尚不明確。鑒于此本研究選取94例DPVD患者，探討足三里穴位注射銀杏葉提取物對患者血管新生指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2019年2月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的94例DPVD患者，簡單隨機(jī)化分為觀察組和對照組，每組各47例。兩組患者性別、年齡、病程、Fontaine′s分期、合并疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參考《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]及《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[6];中醫(yī)診斷參考《周圍血管科常見疾病證候診治指南（2015）》[7]，證型為脈絡(luò)阻滯，癥見包括：①主癥，下肢麻木、疼痛，間歇性跛行或靜息痛，感覺遲鈍，足底異樣感覺;②次癥，皮膚有瘀斑、色暗紅，皮膚脫屑干燥，趾甲生長緩慢，增厚變形，汗毛稀少或脫落，舌邊齒痕質(zhì)淡紫，有瘀斑或斑點(diǎn)，脈細(xì)澀。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);自愿簽署知情同意書;Fontaine′s分期Ⅰ～Ⅲ期[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：由其他非糖尿病原因造成感覺減退、下肢疼痛;腎、肝、心功能嚴(yán)重異常者;存在銀杏葉提取物注射液等相關(guān)藥物過敏史者;合并消化道出血、惡性腫瘤者;有急性腦血管疾病史;糖尿病酮癥酸中毒者。

1.4 方法

1.4.1 對照組? 予以西醫(yī)綜合治療。指導(dǎo)患者戒煙戒酒、進(jìn)行規(guī)律運(yùn)動，并控制飲食。①控制血糖：根據(jù)患者血糖監(jiān)測結(jié)果，給予口服降糖藥物、胰島素，使空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。②控制血壓：合并高血壓者，應(yīng)控制晨起舒張壓/收縮壓<100/150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。③抗凝祛聚：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號：BJ48001）100 mg/次，1次/d。④改善循環(huán)：馬來酸桂哌齊特注射液（北京四環(huán)制藥有限公司，生產(chǎn)批號：17030509163）160 mg，與氯化鈉注射液250 mL混合后靜脈滴注，1次/d;前列地爾注射液（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，生產(chǎn)批號：201701072）10 μg，與氯化鈉注射液20 mL混合后，靜脈推注，1次/d。共給藥2周。

1.4.2 觀察組? 加用足三里穴位注射銀杏葉提取物注射液（悅康通，悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：19870417），佩戴一次性手套，常規(guī)消毒穴位及其周圍皮膚，左手拇指、食指稍施力撐足三里周圍皮膚，右手持注射器快速垂直刺入穴位皮下組織，上下稍提插，以患者出現(xiàn)輕微脹感為宜，回抽無血后緩慢注入4 mL 銀杏葉提取物注射液，小幅度捻動針頭，加強(qiáng)感應(yīng)，快速拔針，輕按30 s。1次/d，隔日注射另一側(cè)，兩側(cè)足三里穴位交替注射，共注射2周。

1.5 療效評定方法

根據(jù)治療前后中醫(yī)癥候積分[9]評估，中醫(yī)癥候積分為主癥與次癥積分之和，按照無、輕、中、重，主癥依次取0、2、4、6分，次癥依次取0、1、2、3分，治療后中醫(yī)癥候積分降低>70%、40%～70%、<40%分別為顯效、有效、較差，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療2周后的療效。②比較兩組患者治療前、治療2周后下肢動脈血流指標(biāo)：波動指數(shù)（PI）、踝肱指數(shù)（ABI）、平均血流速度（Vmean）、阻力指數(shù)（RI），通過彩色多普勒超聲儀（美國GE公司，Voluson 730）測定，PI、Vmean、RI均為足背動脈數(shù)據(jù)，ABI為雙下肢脛后動脈或足背動脈收縮壓高值及雙側(cè)上肢肱動脈收縮壓中高值的比值，取左右兩側(cè)平均數(shù)作為最終數(shù)據(jù)。③比較兩組患者治療前、治療2周后血液流變學(xué)指標(biāo)：血漿黏度（PV）、高切全血黏度（H-WBV）、中切全血黏度（M-WBV）、低全血切黏度（L-WBV），通過毛細(xì)管黏度計[開絡(luò)信息科技（上海）有限公司，PSL-Rheotek RUV-2]法檢測。④比較兩組患者治療前、治療2周后血管新生指標(biāo)：外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PD-ECGF）水平，EPCs采用流式細(xì)胞儀[美國Becton Dickinson（BD）公司，F(xiàn)ACSCount]檢測，bFGF、VEGF通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，PD-ECGF通過Scocca化學(xué)法檢測。⑤比較兩組患者不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療2周后觀察組顯效21例，有效22例，較差4例;對照組顯效13例，有效20例，較差14例。觀察組總有效率（91.49%）較對照組（70.21%）高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 5.566，P = 0.018）。

2.2 兩組下肢動脈血流指標(biāo)比較

治療前，兩組患者ABI、PI、Vmean、RI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組治療2周后，ABI、Vmean較治療前升高，PI、RI較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;對照組治療2周后，ABI較治療前升高，RI較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），Vmean、PI與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療2周后ABI、Vmean高于對照組，PI、RI低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者PV、H-WBV、M-WBV、L-WBV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療2周后兩組患者PV、H-WBV、M-WBV、L-WBV均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組血管新生指標(biāo)比較

治療前，兩組患者EPCs、bFGF、VEGF、PD-ECGF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療2周后兩組患者EPCs、bFGF、VEGF、PD-ECGF均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

對照組2例出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)，1例出現(xiàn)注射部位疼痛;觀察組1例出現(xiàn)胃腸道不適。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（2.13%）與對照組（6.38%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.261，P = 0.609）。

3 討論

調(diào)查顯示，DPVD患者下肢壞疽發(fā)病率約為2.6%，其中截肢率約40%，且隨著缺血、局部感染加重，患者病死率呈遞增趨勢，因此早期給予有效治療對促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸意義重大。DPVD在中醫(yī)學(xué)中屬于“脫疽”“血痹”“癰疽”等，疽者，營血得寒則澀而不行，衛(wèi)氣從之與寒相搏，亦壅遏不通，故積聚成疽。身體不仁，脈痹，營衛(wèi)不通，四肢疼痛，故瘀血阻滯脈絡(luò)，氣血不通，不達(dá)四末，致使脈絡(luò)瘀阻，肌肉筋骨失養(yǎng)是DPVD重要病機(jī)，故治以活血通絡(luò)。

銀杏葉提取物注射液來源于中醫(yī)學(xué)中常用藥物銀杏葉，其在以往報道中已被證實(shí)具有活血、化瘀、通絡(luò)的功效，故本研究藥物選取銀杏葉提取物注射液。穴位注射療法又稱水針注射，是一種針刺與藥物相結(jié)合的療法，通過選用合適藥物注入有關(guān)穴位，以實(shí)現(xiàn)治療疾病目的。足三里系足陽明胃經(jīng)一個主要穴位，具有疏風(fēng)化濕、補(bǔ)中益氣、調(diào)理脾胃、通經(jīng)活絡(luò)、扶正祛邪之功能，養(yǎng)先后天之氣，灸之可使元?dú)獠凰ィ史Q長壽之灸。Cao等[10]通過鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建立2型糖尿病大鼠模型，并應(yīng)用低頻電脈沖針刺足三里，干預(yù)結(jié)束時發(fā)現(xiàn)，大鼠空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)降低。印度尼西亞的一項(xiàng)試點(diǎn)研究顯示，與常規(guī)降糖患者比較，采用針壓法按壓糖尿病患者足三里穴位30 min，持續(xù)11周，可降低患者血糖水平[11]?？梢娺x取足三里穴位輔助銀杏葉提取物注射液治療DPVD具有可行性。

本研究結(jié)果顯示，治療2周后觀察組總有效率、ABI、Vmean高于對照組，PI、RI低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），提示足三里穴位注射EGb可改善DPVD患者下肢血流動力學(xué)，有效緩解患者癥狀體征。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，足三里穴位淺層布有腓腸外側(cè)皮神經(jīng)，深層有脛前動、靜脈的分支或?qū)僦?，穴位注射一方面具有物理刺激作用，可雙向性良性調(diào)節(jié)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，改善內(nèi)分泌與微循環(huán)，且可調(diào)節(jié)心率，改善心功能，優(yōu)化泵血功能，有利于增加下肢血流量;另一方面現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，銀杏葉提取物注射液含有銀杏黃酮甙、萜類內(nèi)酯等多種成分，具有抗氧化應(yīng)激、清除自由基、加速神經(jīng)傳導(dǎo)、抑制血小板活化因子、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抑制缺血后變異基因表達(dá)、減少細(xì)胞凋亡等多種作用，故足三里穴位注射銀杏葉提取物效果良好[12]。

以往報告指出，DPVD主要病理改變?yōu)橹w動脈粥樣硬化與微血管病變。且賈文麗等[13]、Rautio等[14]研究顯示，糖尿病患者凝血功能異常，處于血液高凝狀態(tài)，同時這種異常狀態(tài)與血管病變發(fā)生、進(jìn)展具有相關(guān)性，因此改善血液流變學(xué)狀態(tài)對DPVD病情控制具有積極意義。本研究顯示，足三里穴位注射銀杏葉提取物可降低PV、H-WBV、M-WBV、L-WBV，改善患者血液高凝狀態(tài)，優(yōu)化微循環(huán)，這可能與銀杏葉提取物注射液抗凝、降脂作用有關(guān)，有利于控制患者病情。此外肢體缺血亦是DPVD主要病理改變之一，肢體缺血后，低氧、炎癥應(yīng)激可刺激血管新生，以對肢體缺血產(chǎn)生代償。但根據(jù)Morris等[15]報道，糖尿病患者存在EPCs減少、側(cè)支循環(huán)開放不足現(xiàn)象。EPCs是一類能增殖、分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在血管新生中起重要作用[16-17]。bFGF是一個單鏈多肽，可促進(jìn)有絲分裂、促血管新生、抗細(xì)胞凋亡[18]。蔣煊等[19]研究采用攜帶重組人堿性成纖維生長因子基因的腺病毒載體，體外轉(zhuǎn)染培養(yǎng)的胰島細(xì)胞團(tuán)，再移植至同系糖尿病小鼠腎被膜下，發(fā)現(xiàn)移植體內(nèi)14 d后，胰島功能良好，微血管重建增加，提示bFGF可促進(jìn)新生血管形成，有利于微血管重建。VEGF是目前研究較為成熟一個促血管生成因子。PD-ECGF具有促血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞趨化等活性[20]。本研究結(jié)果顯示，足三里穴位注射銀杏葉提取物可提高EPCs、bFGF、VEGF、PD-ECGF，促進(jìn)血管新生，有助于側(cè)支循環(huán)建立與形成。有研究指出[21-23]，銀杏葉提取物注射液可提高型糖尿病微血管病變患者VEGF水平，與本研究結(jié)論一致。銀杏葉提取物注射液通過穴位注射給藥具有操作簡便的優(yōu)點(diǎn)，與口服劑型比較，增加了物理刺激帶來積極效應(yīng)，與靜滴比較，可減少每次治療時間，并能通過較小劑量獲得預(yù)期效果，無論是時間，還是費(fèi)用方面，均可為患者帶來收益。但值得注意的是，以往關(guān)于此方面研究較少，本研究納入病例數(shù)有限，因此更可靠結(jié)果仍有待后續(xù)深入探討。

綜上所述，足三里穴位注射銀杏葉提取物可改善DPVD患者下肢血流動力學(xué)，有效緩解患者癥狀體征，改善患者血液高凝狀態(tài)，優(yōu)化微循環(huán)，促進(jìn)血管新生，安全可靠。

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（收稿日期：2019-10-12? 本文編輯：顧家毓）