張遠(yuǎn)恒　陳緒江

[摘要]目的 探討尼可地爾治療冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）的臨床效果，為更有效地治療CSF患者提供參考。方法 選取2016年12月～2018年6月于武漢市第三醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影（GAG）且診斷為CSF的126例患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（64例）和聯(lián)合治療組（62例）。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，而聯(lián)合治療組患者在此基礎(chǔ)上給予尼可地爾治療。患者每月隨訪(fǎng)1次，隨訪(fǎng)6個(gè)月。觀(guān)察兩組患者治療前后的癥狀、血常規(guī)、炎癥因子、同型半胱氨酸、血小板聚集率的變化情況，并比較兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、內(nèi)皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于本組治療前，一氧化氮均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合治療組患者治療后的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、內(nèi)皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于對(duì)照組，一氧化氮高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的胸痛、心律失常和胸悶發(fā)生率均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合治療組患者治療后的胸痛、胸悶發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用尼可地爾，可更顯著改善患者的CSF癥狀和炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]冠狀動(dòng)脈慢血流;凝血功能;炎癥;尼可地爾

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（a）-0047-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Nicorandil in the treatment of coronary slow flow （CSF）， thus providing reference for more effective treatment in CSF patients. Methods A total of 126 patients who underwent coronary angiography （GAG） and diagnosed with CSF in Wuhan Third Hospital from December 2016 to June 2018 were selected as the research objects， and they were divided into control groups （64 cases） and combined treatment group （62 cases） according to the random number table method. Patients in the control group were given conventional treatment， while patients in the combined treatment group were given Nicorandil treatment on the basis of conventional treatment. Patients were followed up once a month for 6 months. The changes of symptoms， blood routine， inflammatory factors， homocysteine， and platelet aggregation rate of the two groups of patients before and after treatment were observed， and the incidence of adverse reactions between the two groups of patients after treatment was compared. Results After treatment， the total cholesterol， triacylglycerol， high-sensitivity C-reactive protein， interleukin-1， interleukin-6， endothelin-1， homocysteine， and platelet aggregation rate in both groups were lower than those before treatment， nitric oxide was higher than that before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The total cholesterol， triacylglycerol， high-sensitivity C-reactive protein， interleukin-1， interleukin-6， endothelin-1， homocysteine， and platelet aggregation rate after treatment in the combined treatment group were lower than those in the control group， nitric oxide was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the incidence rates of chest pain， arrhythmia and chest tightness of the two groups of patients were lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence rates of chest pain and chest tightness in the combined treatment group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Nicorandil and conventional treatment can improve symptoms and inflammatory status in CSF patients more significantly.

[Key words] Coronary slow flow; Blood coagulation; Inflammation; Nicorandil

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）一詞最早由Tambe等[1]于1972年提出。其是指在排除冠狀動(dòng)脈大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病、結(jié)締組織疾病和其他相關(guān)因素后，冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）結(jié)果仍顯示末梢冠狀動(dòng)脈血流灌注延遲的情況。有1%～7%進(jìn)行CAG的患者會(huì)出現(xiàn)CSF，主要表現(xiàn)為反復(fù)胸痛、心律失常等，嚴(yán)重者出現(xiàn)心肌梗死，危及生命[2-3]。CSF的發(fā)病機(jī)制可能與微血管功能障礙、炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)體液功能紊亂密切相關(guān)，因此針對(duì)CFP的治療主要從改善微血管功能、抗炎、維持血管內(nèi)皮分泌功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)體液功能等方面考慮。傳統(tǒng)的治療藥物雖然有一定的改善作用，但效果并不突出，因此未在臨床上大規(guī)模使用[4-5]。

尼可地爾是一種鉀離子通道開(kāi)放劑，同時(shí)具有類(lèi)硝酸脂擴(kuò)張血管的功能。它可增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，促進(jìn)鉀離子流出胞外，并通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和鈣泵，升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸，減少胞內(nèi)鈣離子含量，降低血管平滑肌對(duì)鈣的敏感性，使平滑肌松弛、冠狀動(dòng)脈舒張，從而降低心臟負(fù)荷[6]。本研究擬選取臨床CAG診斷為CSF的患者，通過(guò)給予相應(yīng)的藥物干預(yù)治療，觀(guān)察臨床癥狀、不良反應(yīng)、炎癥標(biāo)志物及其他血常規(guī)指的變化情況，深入探討常規(guī)藥物和鉀通道開(kāi)放劑尼可地爾對(duì)CSF的聯(lián)合治療效果，從而幫助患者提高生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年12月～2018年6月于武漢市第三醫(yī)院行GAG且診斷為CSF的126例患者作為研究對(duì)象，采用校正TIMI血流幀數(shù)（corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count，CTFC）法，基于Gibson等[7]的標(biāo)準(zhǔn)診斷CSF。其中男71例，女55例;年齡38～72歲，平均（56.72±10.38）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：未接受冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)、肝腎功能正常，行CAG檢查排除冠狀動(dòng)脈狹窄，并且在治療前未使用他汀類(lèi)、降血壓藥等可能影響血管內(nèi)皮功能和炎癥狀況的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、嚴(yán)重心肌病、高血壓性心臟病、左心功能不全、結(jié)締組織疾病、心臟瓣膜疾病、對(duì)治療藥物過(guò)敏、全身感染。本研究已通過(guò)武漢市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均已了解研究流程和目的，并簽署知情同意書(shū)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（64例）和聯(lián)合治療組（62例）。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙、飲酒情況及慢病史等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，包括鈣拮抗劑地爾硫卓（天津田邊制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990388，生產(chǎn)批號(hào) 990413-12）（30 mg/次，3次/d）、抗血小板藥物阿司匹林（大同市利群藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H14022744，生產(chǎn)批號(hào) 140411-12）（100 mg/次，1次/d）、降壓藥貝那普利（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20054771，生產(chǎn)批號(hào) 051003-12）（5 mg/次，1次/d）、阿托伐他?。ū本┘瘟种扑幱行Ч?，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20093819，生產(chǎn)批號(hào) 100628-03）（20 mg/次，1次/d），而聯(lián)合治療組患者則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予尼可地爾（北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20120069，生產(chǎn)批號(hào) 120613-07）治療，5 mg/次，3次/d。兩組患者均每月隨訪(fǎng)1次，隨訪(fǎng)6個(gè)月。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察兩組患者治療前后的癥狀（胸痛、胸悶、心律失常和心力衰竭）、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、內(nèi)皮素-1、一氧化氮、同型半胱氨酸、血小板聚集率，各指標(biāo)的檢測(cè)步驟參照相應(yīng)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。比較兩組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，如惡心嘔吐、頭痛、頭暈、心悸、面色潮紅、乏力等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后癥狀的比較

治療前，兩組患者的胸痛、心律失常、胸悶、心力衰竭發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的胸痛、心律失常和胸悶發(fā)生率均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的心力衰竭發(fā)生率分別與本組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合治療組患者治療后的胸痛、胸悶發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的心律失常、心力衰竭發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后，兩組患者均出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛、頭暈、心悸、面色潮紅、乏力等不良反應(yīng)。對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.13%（18/64），聯(lián)合治療組為24.19%（15/62），兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

2.3兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

治療前，聯(lián)合治療組和對(duì)照組患者的各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸分別與本組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、內(nèi)皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的一氧化氮均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療后的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合治療組患者治療后的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、內(nèi)皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合治療組患者治療后的一氧化氮高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

作為一種ATP敏感性的鉀通道開(kāi)放劑，尼可地爾可通過(guò)活化環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷，擴(kuò)張冠脈，從而增加患者冠脈血流量，降低機(jī)體心臟負(fù)荷。同時(shí)，還可激活鈣泵，抑制鈣離子內(nèi)流，增強(qiáng)血管對(duì)鉀離子的通透性，增加心臟血供。已有多項(xiàng)研究表明，尼可地爾在治療缺血性心臟病、心力衰竭患者方面效果較好[8-9]。張莉等[10]綜合探討了尼可地爾治療心力衰竭的效果，通過(guò)納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其可改善心力衰竭患者心臟功能及心肌重構(gòu)，顯著提高患者左室射血分?jǐn)?shù)、降低患者左室舒張末期容積和左室收縮末期容積、肺動(dòng)脈楔壓及腦鈉肽水平。

CSFP是指CAG結(jié)果未見(jiàn)明顯異常但遠(yuǎn)端灌注延遲的現(xiàn)象[11]。近幾年來(lái)，有關(guān)尼可地爾治療心血管疾病的研究也越來(lái)越多[12-15]。本研究探討了尼可地爾治療CSF的效果以探討其潛在的作用機(jī)制，結(jié)果提示，與常規(guī)治療相比，尼可地爾能較好地緩解患者的胸悶、胸痛，通過(guò)改變總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、同型半胱氨酸含量、血小板聚集率等，改善炎癥和內(nèi)皮功能，與以往研究結(jié)果類(lèi)似。如，李遠(yuǎn)等[16]對(duì)CSF老年患者進(jìn)行了研究，比較了不同治療方法對(duì)血液中內(nèi)皮素-1和一氧化氮含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能明顯減少內(nèi)皮素-1的生成，升高一氧化氮的含量。郭文玉等[17]研究表明，與阿托伐他相比，尼可地爾能更有效降低CSF患者的微循環(huán)抵抗指數(shù)，改善冠脈微循環(huán)，同時(shí)減輕炎癥反應(yīng)。除此之外，查貿(mào)孔等[18]研究探討了尼可地爾與其他藥物的聯(lián)合作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSF患者聯(lián)合使用尼可地爾和復(fù)方丹參滴丸，可明顯減少胸痛發(fā)作次數(shù)和急性冠脈事件，改善心肌微循環(huán)灌注。解曉蕊等[19]研究表明，聯(lián)合使用尼可地爾和阿托伐他汀則可通過(guò)降低患者血漿超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6、內(nèi)皮素-1水平，升高血漿一氧化氮水平來(lái)改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)。李銘揚(yáng)等[20-21]研究表明，尼可地爾能增加H9c2細(xì)胞的活性，抑制細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定線(xiàn)粒體膜電位，上調(diào)ATP敏感性鉀通道蛋白，減少活性氧類(lèi)的生成，下調(diào)Cleaved-caspase-3，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激損傷，維持內(nèi)皮功能穩(wěn)定。

綜上所述，尼可地爾能有效降低血脂、炎癥因子水平，改善患者血管內(nèi)皮功能，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究只探討了尼可地爾對(duì)CSF患者癥狀和炎癥狀態(tài)的影響，未來(lái)將積累更多的臨床資料，從而深入探討尼可地爾的作用機(jī)理。

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（收稿日期：2019-09-20? 本文編輯：任秀蘭）