林文謙 林獻(xiàn)忠▲ 林健清 林 群 陳雄剛 張丹鳳

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，福建福州 350005；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院麻醉科，福建福州 350001

右美托咪定為高選擇性α2 受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗交感等作用，且呼吸抑制作用輕微[1]。它能減輕機(jī)體對(duì)手術(shù)和麻醉刺激的應(yīng)激反應(yīng)，使全麻誘導(dǎo)和蘇醒過(guò)程更加平穩(wěn)，氣管插管和拔管過(guò)程血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定[2-3]。它還能明顯減少蘇醒期躁動(dòng)[4]、術(shù)后疼痛和術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率[5]，改善患者蘇醒質(zhì)量。因此其在臨床上使用越來(lái)越廣泛。但右美托托咪定亦可產(chǎn)生低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、甚至心搏驟停等副作用[4，6-8]，這可能是它抑制交感神經(jīng)活性[9]、改變交感/迷走神經(jīng)平衡所致[10]。許多全身麻醉藥（如阿片類藥物、丙泊酚、七氟烷等）亦會(huì)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生一定程度抑制作用[7]。故本研究擬探討全麻維持期負(fù)荷量右美托咪定對(duì)非心臟手術(shù)患者術(shù)中血壓和心率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2019 年3 ～9 月擬擇期全身麻醉下行非心臟手術(shù)患者145 例，美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（American socity of anesthesiologist，ASA）分 級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年 齡18 ～70 歲，男女不限，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≤30kg/m2，術(shù)前心、肺、肝、腎功能檢查均正常，無(wú)水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在持續(xù)心律失常、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、阿托品試驗(yàn)陽(yáng)性、預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間＜1.5h。若患者術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良并發(fā)癥如過(guò)敏性休克等則退出研究。根據(jù)隨機(jī)數(shù)網(wǎng)站（https：//www.random.org/）生成的真隨機(jī)數(shù)，將患者分成兩組：右美托咪定組（Dex 組）和生理鹽水對(duì)照組（NS 組）。所有麻醉均由同一麻醉醫(yī)生實(shí)施，其對(duì)分組情況未知。

1.2 方法

所有患者均不使用術(shù)前藥，采用相同麻醉管理方案。入室后監(jiān)測(cè)心電圖（electrocardiogram，ECG）、指 脈 搏 血 氧 飽 和 度（saturation of pulse oximetry，SpO2）、無(wú) 創(chuàng) 血 壓（noninvasive blood pressure，NIBP）或有創(chuàng)動(dòng)脈血壓（invasive arterial blood pressure，IABP）和腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index，BIS）。全麻誘導(dǎo)：靜脈注射丙泊酚（貝朗醫(yī)療，H20110388）2mg/kg、舒芬太尼（Narco-Med，進(jìn)口證號(hào)H20080426）0.4μg/kg，睫毛反射消失后給予順阿曲庫(kù)銨（仙琚制藥，H20090202）0.15mg/kg。待肌松完善，BIS 達(dá)40 ～60，視頻喉鏡暴露下氣管插管，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2）在35 ～40mm Hg。以七氟烷（恒瑞醫(yī)藥，H20040772）和瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)，H20030197）維持麻醉，維持BIS 在40 ～60。七氟烷起始濃度為1MAC，瑞芬太尼0.3μg/（kg·min）。根據(jù)術(shù)中具體情況調(diào)整給藥速度，按需給予血管活性藥物或阿托品，按需單次追加順阿曲庫(kù)銨0.03mg/kg。采用“4-2-1”補(bǔ)液方案。切皮前10min，將用生理鹽水稀釋至5μg/mL 的右美托咪定（揚(yáng)子江藥業(yè)，H20183220）以0.5μg/kg（Dex 組），或用等容量生理鹽水（NS 組）經(jīng)微量泵15min 泵注完畢。

1.3 觀察指標(biāo)

患者入室時(shí)（TBL）及給予右美托咪定開始（T0）后60min 內(nèi)（T1 ～T60）每分鐘的心率（heart rate，HR）、收 縮 壓（systolic blood pressure，SBP）、平 均 壓（mean arterial blood pressure，MBP）、舒 張壓（diastolic blood pressure，DBP），及術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩（HR ＜50 次/min、HR ＜55 次/min 及HR ＜60次/min）和低血壓的發(fā)生情況。HR、SBP、MBP 和DBP 由麥迪斯頓手麻操作系統(tǒng)自動(dòng)采集記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用IBM SPSS Statistics 25 統(tǒng)計(jì)軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。連續(xù)性正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，其兩組均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 法。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、ASA 分級(jí)、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血壓比較

兩組患者入室時(shí)（TBL）基礎(chǔ)SBP、MBP 和DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)SBP、MBP和DBP 均較TBL 明顯降低（圖1）。與NS 組比較，Dex 組給予負(fù)荷量右美托咪定15min 內(nèi)SBP、MBP和DBP 略上升，隨后逐漸下降，約30 min 后血壓逐漸趨于平穩(wěn)；但兩組各時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。整體上兩組SBP、MBP 和DBP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為F=0.555，0.002 和0.012，P=0.457，0.980 和0.913）。Dex 組和NS 組低血壓的發(fā)生率分別23/73（31.5%）和19/72（26.4%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.461，P=0.497）。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 兩組患者血壓比較

2.3 兩組患者心率比較

兩組患者入室基礎(chǔ)HR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)平均HR 均明顯低于TBL，但均＞60次/min。兩組所有時(shí)間整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.893，P=0.027）。Dex 組泵注右美托咪定后HR 逐漸下降，約5min 后Dex 組HR 低于NS 組，負(fù)荷量右美托咪定泵注完畢后HR 逐漸趨于平穩(wěn)。比較兩組各時(shí)間點(diǎn)HR，發(fā)現(xiàn)給予右美托咪定約30min 后（22 ～26min、29 ～32min、34 ～41min 及45 ～60 min）Dex 組HR 明顯低于NS 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（其中22 ～26min 分別為t=2.102、2.154、2.083、2.261、2.379，P=0.037、0.033、0.039、0.025、0.019；29 ～32min 分 別 為t=2.301、2.106、2.041、1.990，P=0.023、0.037、0.043、0.048；34 ～41min分 別 為t=2.163、2.490、2.806、2.392、2.146、2.150、2.023、2.103，P=0.032、0.014、0.006、0.018、0.034、0.033、0.034、0.045；45 ～60min 分 別 為t=2.119、2.212、2.385、2.279、2.450、2.399、2.612、2.562、2.473、2.570、2.053、2.146、2.169、2.319、2.442、2.326，P=0.036、0.029、0.018、0.024、0.015、0.018、0.010、0.011、0.015、0.011、0.042、0.034、0.032、0.022、0.016、0.021），ΔHR 為3.9 次/min。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者心率比較

2.4 兩組患者心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率比較

給予右美托咪定60min 內(nèi)，Dex 組出現(xiàn)HR 低于60 次/min、55 次/min 和50 次/min 的例數(shù)（發(fā)生率）分別 為58（79.5%），53（72.6%），32（43.8%），而NS 組分 別 為50（69.4%），43（59.7%），20（27.8%）。兩 組間HR 低于60 次/min 和55 次/min 的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為χ2=1.910、2.688，P=0.167、0.101），但Dex 組HR 低于50 次/min 的發(fā)生率高于NS 組（χ2=4.064，風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）=1.58，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）：1.002 ～2.485，P=0.044）。

3 討論

右美托咪定為高選擇性α2 受體激動(dòng)劑（α2 ∶α1 約為1620 ∶1），α2 受體親和力為可樂(lè)定的8 倍[11]。α2 受體在全身廣泛分布，右美托咪定作用于中樞或外周神經(jīng)α2 受體產(chǎn)生獨(dú)特的藥理作用。它具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抗交感等作用，對(duì)呼吸系統(tǒng)抑制作用輕微，在麻醉領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[1]。近年研究證實(shí)，它對(duì)術(shù)后寒戰(zhàn)和譫妄也有預(yù)防和治療作用[9，12-14]，可明顯減少蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率[4，15]。此外，它具有增強(qiáng)麻醉藥效能、節(jié)約麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥用量，減少術(shù)后煩躁和惡心嘔吐的發(fā)生率，加快術(shù)后康復(fù)、節(jié)約醫(yī)療資源，改善患者體驗(yàn)，提高對(duì)麻醉滿意度等優(yōu)勢(shì)[5-7，12]。

右美托咪定作用于中樞突觸后α2 受體抑制交感神經(jīng)信號(hào)傳出，作用于突觸前α2 受體減少去甲腎上腺素的釋放，兩者一起共同抑制交感神經(jīng)激活，減輕機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，減弱外科及麻醉刺激所致的應(yīng)激反應(yīng)，避免血流力學(xué)劇烈波動(dòng)[3]。但右美托咪定也可產(chǎn)生高血壓、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等副作用，這反而影響血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定?？焖俅髣┝枯斪⒂颐劳羞涠杉せ钔庵苎堞?、α1 受體，引起全身性血管收縮、血壓急劇上升[16]，但該縮血管效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短[3，17]。有研究發(fā)現(xiàn)給予負(fù)荷量右美托咪定10min 后可見(jiàn)血壓明顯升高[7]。本研究觀察到Dex 組給予負(fù)荷量右美托咪定10min 后SBP、DBP 和MBP 相比使用前（T0）略上升，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能是本研究入選的均為ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)、心血管功能儲(chǔ)備良好的患者。另外七氟烷對(duì)全身血管具有強(qiáng)烈擴(kuò)張作用，或許抵消右美托咪定的血管收縮效應(yīng)，從而避免了血壓大幅度升高[18]。Han 等[7]發(fā)現(xiàn)與七氟烷組比較，丙泊酚組患者給予負(fù)荷量右美托咪定后5 ～10min 出現(xiàn)血壓的顯著上升。

右美托咪定抗交感作用具有劑量依賴性，可降低血漿兒茶酚胺水平，增加低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率[17]。92%年輕健康自愿者使用右美托咪定后血漿中去甲腎上腺素水平明顯降低[19]。麻醉誘導(dǎo)前使用右美托咪定會(huì)增加術(shù)中低血壓發(fā)生率[7，20]。但Lee 等[21]發(fā)現(xiàn)負(fù)荷量為0.5 ～1.0μg/kg 右美托咪定未明顯增加低血壓發(fā)生率。與本研究結(jié)果相似：Dex 組給予負(fù)荷量為0.5μg/kg 右美托咪定，術(shù)中低血壓的發(fā)生率與NS 組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。給予右美托咪定約30 min 后，Dex 組SBP、DBP 和MBP 均低于NS 組，這可能就是右美托咪定的抗交感作用所致。整體上兩組血壓無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究Dex 組選擇較低負(fù)荷量的右美托咪定（0.5μg/kg）。Dex 組給予右美托咪定后HR 逐漸低于NS 組，約30min 后HR 明顯低于NS 組，ΔHR3.9 次/min。大量研究證實(shí)右美托咪定增加心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩或心臟驟停[7-8，20]。椎管內(nèi)麻醉中，心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率根據(jù)右美托咪定劑量的不同約為10%～30%[6，22]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)局麻白內(nèi)障手術(shù)以0.5 ～0.7μg/（kg·h）右美托咪定輸注后，患者平均HR 從68 次/min 下降為55 次/min[23]。Coskuner 等[24]發(fā)現(xiàn)負(fù)荷量1μg/kg右美托咪定可明顯增加術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率和阿托品用量。本研究中，Dex 組心率低于60 次/min和55 次/min 發(fā)生率均高于NS 組。而嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩（HR ＜50 次/min）發(fā)生率Dex 組明顯高于NS 組（43.8% vs 27.8%，P ＜0.05），Dex 組出現(xiàn)HR ＜50次/min 的風(fēng)險(xiǎn)是NS 組的1.58 倍。心動(dòng)過(guò)緩主要發(fā)生于給予負(fù)荷量右美托咪定30min 內(nèi)。右美托咪定致心動(dòng)過(guò)緩的機(jī)制可能是：通過(guò)調(diào)節(jié)主動(dòng)脈壓力感受器的放電，反射性增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性，同時(shí)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的興奮性[6]；中樞性抗交感作用進(jìn)一步增強(qiáng)此效應(yīng)。全麻藥物對(duì)心血管的抑制作用可能與右美托咪定產(chǎn)生協(xié)同，增加術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防性使用阿托品可能有助于減少心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生[6]。

采用較低輸注速率或不給負(fù)荷劑量可減少右美托咪定所致高血壓、低血壓或心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率[5，7，25]。但手術(shù)較短小者該策略或許無(wú)法達(dá)到右美托咪定有效血漿濃度（0.3 ～1.2ng/mL）[3]。Iwakiri 等[26]指出未給負(fù)荷量時(shí)以0.4μg/（kg·h）持續(xù)輸注右美托咪定，1h 后血漿濃度僅0.2ng/mL；給予0.9 μg/kg 負(fù)荷量者1h 血漿濃度達(dá)0.45ng/mL。因此對(duì)于手術(shù)時(shí)間較短者仍建議給予負(fù)荷量輸注。但可采用較低的負(fù)荷量，特別是對(duì)于基礎(chǔ)心率較慢或心血管功能較差者建議負(fù)荷量不高于0.5μg/kg[10]。

綜上所述，在全麻維持過(guò)程中給予負(fù)荷量為0.5μg/kg 的右美托咪定對(duì)行非心臟手術(shù)患者血壓無(wú)明顯影響，但可使患者心率進(jìn)一步下降，術(shù)中患者出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩（HR ＜50 次/min）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)的變化。